Dual CCR2/5 antagonist attenuates obesity-induced insulin resistance by regulating macrophage recruitment and M1/M2 status

Abstract

케모카인수용체 2와 케모카인수용체 5를 통한 대식세포의 집합에 의해 유도되는 지방조직내 만성 염증은 비만 관련 만성 질환과 인슐린 저항성에 있어 중요한 병인으로 작용한다. 하지만, 아직까지 이 두가지 수용체를 타깃으로 비만에서의 효과를 보고자 했던 연구는 없었다. 따라서, 본 연구에서는 케모카인수용체 2와 5를 동시에 억제시킬 수 있는 PF4178903을 이용하여 케모카인수용체 2와 5를 동시 억제가 비만과 인슐린 저항성에 미치는 영향을 보고자 하였다. 본 연구에서는 40마리 8주령의 수컷 C57BL/6J mice를 다음과 같이 식이와 약물 처리에 따라 4가지 그룹으로 나누었다. 있다: (1) 정상 식이 군, (2) 정상식이를 하면서 PF4178903을 경구로 주입한 군 (3) 고지방식이군 (4) 고지방식이를 하면서 PF4178903을 경구로 주입한 군. 이들은 총 12주간 해당 식이와 약제 투여를 유지하고, 이후, 부검하였다. 그 결과, PF4178903을 투여한 군에서는 고지방식이를 하더라도 체중증가가 적고, 지방조직을 구성하는 비만세포의 크기도 작으면서 지방조직 내에 대식세포의 숫자가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 PF4178903로 인해 혈중에서 염증성 시토카인과 혈당, 그리고 중성지방 및 콜레스테롤 수치가 감소하며, 인슐린 저항성이 개선되는 효과를 보였다. 그리고, 지방 조직 내 면역세포의 구성 변화를 확인하기 위해 FACS 분석을 하였는데, PF4178903을 투여함으로써 대식세포의 유형이 M1에서 M2로 변화하고, CD8 T 세포의 숫자가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 케모카인수용체 2/5를 동시억제는 지방 조직 내에 면역세포의 구성의 변화를 통해 비만에서 이루어지는 염증과정이 완화시킨다. 이러한 결과를 바탕으로 케모카인수용체 2/5 동시저해제의 비만 관련 만성질환의 예방 또는 치료적 목적의 활용에 대해 기대해볼 수 있겠다.