EMT-related RNA network regulated by non-coding transcripts

Abstract

Non-coding transcripts에 의한 EMT 조절 RNA 네트워크 기존 연구에서 microRNA (miRNA)-34 family에 의해 암억제자인 p53과 암 발생 신호 전달체계인 Wnt 신호전달 및 Snail/EMT axis가 조절된다고 알려짐에 따라, miRNA가 암 발생 및 신호전달을 조절하는 매우 중요한 기능을 수행하고 있고 암 발생과 전이를 조절하는 genome-wide RNA 네트워크의 핵심 요소라는 것이 밝혀졌다. Snail이 miRNA-34에 의해 직접적으로 타겟되고 억제조절됨에 비해, 또 다른 EMT 전사 조절인자 중의 하나인 ZEB1은 miRNA-200에 의해 발현이 조절된다고 알려져 있다. 본 연구는 tumor suppressor miRNAs, 즉 miRNA-34, miRNA-200 및 miR-128에 의한 EMT 관련인자들, 즉 Snail, ZEB1 간의 경쟁적인 ceRNA 기능 조절 분석을 통해 non-coding transcripts에 의한 EMT 조절 RNA 네트워크 조절기전을 규명하는 데 목적이 있다. 본 연구는 EMT 관련 유전자인 Snail과 Zeb1의 ceRNA 조절 관계를 세포 및 인체 조직에서의 전사체(transcript) 분석을 통해 검증하고, Snail과 Zeb1의 동시조절에 있어 각각의 UTR을 타겟하는 miRNAs (miR-34a, -200a, -128)의 매개 여부를 확인하는 실험으로 구성되었다. 나아가 UTR을 과발현시켜 줄기세포적 특성(stemness) 및 종양형성 유도 동물실험을 통한 기능 검증 연구가 포함되었다. Snail과 Zeb1은 miR-34a, miR-200a, miR-128에 의한 직접적인 타겟이 되지 않는 경우에도 실제로 각각의 miRNA에 의해 억제될 수 있으며, 인체조직 상에서도 Snail과 Zeb1 transcripts의 발현은 miR-34a, miR-200a, miR-128의 발현과 역상관 관계를 보였다. 이러한 조절관계는 단백질을 coding 하지 않는 Snail과 Zeb1의 UTR 처리 만으로도 암세포는 stemness를 보이고 누드마우스에서 암형성이 유도됨을 확인함으로써 non-coding transcripts에 의한 EMT 조절이 기능적임을 확인하였다. Non-coding transcripts에 의한 EMT 조절 RNA 네트워크 조절에 대한 이해는 기존 유전자 돌연변이 중심의 암 진행 가설 보완하고 EMT 과정을 RNA 네트워크로 이해하는 새로운 패러다임 제공하여 새로운 암 치료 전략을 제시할 수 있을 것으로 기대한다. 핵심되는 말: untranslated region, Epithelial–mesenchymal transition, RNA network, competing endogenous RNA, stemness, microRNA, miR-34, miR-200,miR-128, Snail, Zeb1 약어: UTR, untranslated region; EMT, epithelial-mesenchymal transition; ceRNA, competing endogenous RNA; miR, microRNA; wt, wild type