Cellular inhibitor of apoptosis protein 2 promotes the epithelial-mesenchymal transition in triple-negative breast cancer cells through activation of the AKT signaling pathway

Abstract

유방암은 에스트로겐 수용체(estrogen receptor), 프로게스테론 수용체(progesterone receptor), human epidermal growth factor receptor(HER2/neu)의 발현 여부로 분류된다. 위의 3가지 수용체를 모두 발현하지 않는 삼중음성유방암(triple negative breast cancer, TNBC)은 유방암의 다른 아형에 비해 예후가 나쁘고 재발률이 높으며 암세포의 전이가 빠르다. 삼중음성유방암의 초기 암세포는 상피간엽이행(Epithelial to mesenchymal transition; EMT)을 통해 상피세포가 간엽세포의 모양과 특징으로 변하면서 줄기세포의 특성을 획득하게 되고 이로 인해 전이가 가속화된다. 세포 내/외부 신호의 상호작용에 의해 상피간엽이행이 유도되면 세포 내부에서는 SNAI1, SNAI2, ZEB, TWIST 등의 전사인자가 활성화 되며, 이들 전사제어인자의 작용에 의해 앞서 언급된 상피세포/간엽세포 연관 인자들의 발현이 조절된다. 이러한 일련의 신호 전달과정은 다양한 인자들의 상호작용에 의해 진행되므로, 이의 조절을 담당하는 중간조절인자의 역할은 상피간엽이행과정에서 중요한 부분을 차지한다. 최근 관련 연구가 활발히 진행되면서, LOXL2, IAPs 등 상피간엽이행 과정의 중간조절인자들에 대한 새로운 역할이 제시되고 있다. IAPs(Inhibitor of apoptosis proteins)는 caspase 3,7,9를 억제하여 세포 사멸을 조절하는 기능을 하며 NAIP, cIAP1/2, XIAP, Survivin, Apollon, ML-IAP, ILP2 등으로 구성되어 있다. 최근에는 IAPs가 세포 사멸을 조절하는 기능 이외에도 세포 분화나 운동성, 세포 이동, 침습, 암 전이에 관여 할 것이라는 보고가 증가하고 있다. 다양한 암에서 IAP의 mRNA 및 단백질의 발현이 증가되어 있다는 것이 보고되었지만, 암세포에서 IAP가 종양 형성 및 전이에 미치는 영향에는 상반된 의견이 존재한다. 또한 분자적 기적 연구에서도 IAPs의 기능에 관한 논란이 있는 상황이므로, IAP와 암 전이 사이의 연관관계 및 관련 기전의 규명이 필요하다. 본 연구에서는 IAP 중 하나인 cIAP2가 삼중음성유방암 세포 및 조직에서 특이적으로 발현되는 것을 확인하였다. 이러한 결과를 바탕으로 삼중음성유방암 세포에서 cIAP2의 유전자 발현을 억제하였을 때 상피간엽이행 과정이 억제되었고, AKT 신호전달 기전 억제와 Snail의 발현 조절을 통해 세포의 이동성 및 침습성이 감소하는 것을 관찰하였다. 또한 cIAP2의 발현을 통해 AKT 신호전달 기전이 활성화 되었고, 이 과정에서 cIAP2의 RING domain이 중요하다는 것을 확인하였다. 본 연구에서 삼중음성유방암에서 cIAP2가 AKT 신호전달 기전을 통해 상피간엽이행 과정을 조절한다는 것을 밝혔고, 삼중음성유방암의 바이오마커로서 cIAP2의 가능성을 제시했다.