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Long non-coding RNA LUCAT1 promotes tumorigenesis by controlling ubiquitination and stability of DNA methyltransferase1 in esophageal squamous cell carcinoma

Authors
 윤정호 
Degree
박사
Issue Date
2018
Description
Department of Medical Science
Abstract
식도편평상피암 (ESCC)은 예후가 좋지 않은 치명적인 악성 종양으로 암발생과 전이 기전이 잘 알려져 있지 않다. 최근에 많은 long non-coding RNA (lncRNA)가 다양한 암 발생과 전이에 관여하는 것으로 보고 되었다. 이번 연구에서는 ESCC에서 LUCAT1의 기전을 검증하였다. 13명 식도편평상피암 환자의 암 조직과 주변 정상조직의 RNA를 사용하여 RNA-seq deep sequencing을 진행하였다. lncRNA 중 LUCAT1은 주변 정상 조직과 비교하였을때 ESCC에서 확연하게 과발현되어 있음을 확인하였다 (p <0.001). LUCAT1은 ESCC 세포주 및 ESCC 환자의 암 조직에서 각각 정상 세포 및 주변 정상 조직과 비교하였을때 확연하게 과발현되어 있는 것을 확인하였다 (p <0.001). ESCC 환자의 암에 주변 정상 조직에서 LUCAT1의 발현은 정상 환자의 조직과 비교하여도 확연하게 높았다(p <0.001). KYSE-30 세포주와 HCE-4 세포주에서 LUCAT1의 발현은 apoptosis를 차단하고 KYSE-30 세포주와 HCE-4 세포주의 이동과 침습을 유도하였다. siRNA를 이용한 LUCAT1의 발현억제는 이러한 유전자의 메틸화를 줄임으로써 GADD45G, GAS1, HPGD 및 SFRP2를 비롯한 종양 억제 유전자들의 발현을 증가시켰다. LUCAT1의 발현억제는 전사의 간섭 없이 DNA 메틸 전이 효소 1 (DNMT1)의 단백질 수준을 감소 시켰다. LUCAT1은 E3 ubiquitin-protein ligase UHRF1에 의존적인 방식으로 DNMT1의 ubiquitination과 분해를 조절했다. LUCAT1의 발현이 높은 환자는 LUCAT1의 발현이 낮은 환자보다 생존율이 현저히 낮았다. 결론적으로 본 연구의 결과는 lncRNA LUCAT1이 DNMT1의 안정성을 조절하고 ESCC의 형성과 전이로 이어지는 DNA 메틸화를 통해 종양 억제 인자의 발현을 억제 함을 시사한다. 이번 연구에서는 ESCC에 대한 약물 및 바이오 마커의 표적으로 LUCAT1의 가능성을 발견했다.
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URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/160011
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