Cardioprotective effects of statin in doxorubicin-induced cardiotoxicity by modulating survivin expression through inhibition of FOXO1 activity

Abstract

Survivin은 세포사멸 저해 단백질의 하나로, 독소루비신 유도 심장독성모델에서 세포사멸 저해 효과가 있다. 스타틴은 항암치료를 받는 유방암 환자에서 심부전의 발생을 줄일 수 있는 약제이다. 따라서 독소루비신 유도 심장독성모델에서 스타틴의 심근보호효과에 survivin이 관여하는 지에 대해 연구하였다. H9c2 심근세포에 독소루비신을 처리하게 되면 FOXO1 활성화에 의해 survivin 발현이 감소하였다. 그러나, 스타틴을 전처리하게 되면 FOXO1의 인산화를 증가시키고 핵 내 발현을 감소시켜 독소루비신에 의해 감소하는 survivin 의 발현 감소 정도를 억제하였다. 또한 독소루비신에 의해 심근세포내의 FOXO1와 STAT3와의 결합이 유도되고, STAT3와 Sp1의 결합은 저해하게 되는데, 이러한 변화는 스타틴 전처리에 의해 회복되었다. Chromatin immunoprecipitation 분석을 통해 이러한 전사인자들 사이의 결합의 변화가 survivin promoter 부분의 결합과 연관이 있음을 확인하였다. 또한 독소루비신을 투여한 심근손상 동물 모델에서, 스타틴 경구 투여를 통해 심근 세포사멸이 감소하고, 심근 내 survivin 발현감소가 저해되며, 심장 기능이 회복되는 것을 심장 자기공명 영상을 통해 확인하였다. 이러한 연구 결과를 통해 독소루비신 유도 심근 손상 모델에서 스타틴은 FOXO1/STAT3/Sp1 전사인자 네트워크를 조절함으로써, survivin 발현을 조절하고, 이를 통해 심근보호효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.