Simultaneous suppression of multiple programmed cell death pathways by microRNA-105 in cardiac ischemic injury

Abstract

프로그램화 세포사멸인 세포자살 (apoptosis)과 프로그램화 되지 않은 세포사멸인 세포괴사 (necrosis)는 심근경색에 의해서 발생되는데, 최근 프로그램화 세포괴사인 necroptosis도 심근경색에 의해 발생된다는 것이 밝혀졌다. 본 연구에서는 심근경색에서 발생하는 apoptosis와 necroptosis를 동시에 억제할 수 있는 microRNA (miRNA)를 찾고자 하였다. Receptor-interacting protein kinase 3 (RIP3)는 necroptotis를 유발하는 주요인자이며, BCL2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3)는 미토콘드리아의 장애를 유발하여 세포 내의apoptosis를 조절하는 인자로서 심근경색에 의한 심근세포의 사멸을 확인하는데 유용하다. 따라서 본 연구에서는 저산소 환경의 심근세포 (H9c2) 와 심근경색 동물모델에서 RIP3와 BNIP3의 발현을 조사하였고, 그 결과, 두 인자 모두 시간에 따라 증가하는 것을 확인하였다. 이렇게 확립된 in vitro와 in vivo 모델에서 RIP3와 BNIP3를 억제할 것으로 예상되는 후보 miRNA를 각각 처리한 후, 두 인자의 발현을 조사하였고, 그 결과, miRNA-105를 과발현 시킨 심근세포가 저산소 환경에서 RIP3와 BNIP3를 억제하는 동시에 심근세포의 생존율을 증가시킨다는 것을 확인하였다. 또한 심근경색 동물모델에서 miRNA-105 발현이 감소되어 있었으며, miRNA-105를 주입한 모델의 경우 심장의 손상부위가 감소하였고 세포의 apoptosis와 necroptosis가 억제되는 것을 확인하였다. miRNA-105가 심근경색의 apoptosis와 necroptosis를 동시에 억제한다는 것은 본 연구에서 최초로 밝힌 것이며, 이러한 결과는 심근경색 치료에 있어서 miRNA-105가 새로운 치료법으로 활용 가능함을 암시하는 것이다.