Effects of Statin therapy at high doses versus low doses in an atherosclerotic rabbit model

Abstract

심혈관 질환은 전세계적으로 중요한 사망 요인이며 이로 인한 사망률은 계속 증가될 것으로 예상된다. 동맥경화는 심혈관 질환을 이끄는 병리학적 변화의 주요 요인이다. 동맥경화는 동맥 벽 안에 플라크의 형성과 함께 염증반응이 일어나는 질환이다. 이 염증반응에서 대식세포의 부분요소와 염증 매개인자의 형성이 일어나며 이는 동맥경화의 진행과 억제반응에 영향을 준다. 동맥경화 병변 내 대식세포는 염증의 전 단계인 M1과 회복과 재생의 단계인 M2로 이루어져 있다. 동맥경화의 진행은 당뇨병의 상태에서 더 진행되고 복잡한 병변의 형태로 나타난다. 심혈관 질환을 가진 당뇨병 환자들은 심혈관질환 이벤트와 합병증의 위험률이 비당뇨 환자에 비해 유의하게 높다고 보고되고 있다. 당뇨병은 대식세포의 분화와 염증의 가속화로 동맥경화를 유발하는 것으로 알려져 있다. 당뇨병성 동맥경화와 비당뇨병성 동맥경화 환자에게 첫번째로 사용되는 약물이 스타틴이다. 스타틴은 지질을 낮추는 효과와 함께 염증의 감소, 플라크의 안정화 효과를 보인다. 스타틴 치료 연구결과에 따르면 고용량의 스타틴 치료가 염증 매개인자를 효과적으로 낮추고 M1 대식세포의 감소와 M2 대식세포의 증가로 대식세포 비율의 변화를 유발한다는 보고가 있다. 또한 고용량의 스타틴 치료가 당뇨병성 및 비당뇨병성 동맥경화 환자 모두에게서 죽성 플라크를 김소하는데 효과적이었다는 연구결과도 있다. 그러나 스타틴의 치료가 당뇨병성 동맥경화 환자에서는 비당뇨병성 동맥경화 환자에 비해 치료효과가 떨어진다는 연구결과도 있지만, 스타틴의 항 동맥경화 효과가 당뇨병성 동맥경화와 비당뇨병성 동맥경화에서 어떻게 다른지에 대한 연구결과는 부족한 상황이다. 또한 스타틴의 고용량과 저용량 치료가 대식세포 M1, M2 분화에 어떤 차이를 보이는지에 대한 데이터도 미흡한 상황이다. 따라서 첫번째로, 스타틴의 용량별 치료가 당뇨병성 동맥경화와 비당뇨병성 동맥경화에서 항동맥경화 효과에 어떤 차이를 보이는지를 연구하였다. 두번째로, M1, M2 대식세포 분화의 변화를 고용량과 저용량 치료로 나누어 효과를 비교하였다. 19마리 토끼 중 9마리 토끼에게 알록산을 통해 당뇨를 유발하였고, 모든 토끼는 동맥경화 유발을 위해 1% 콜레스테롤 사료를 7주동안 식이 하였다. 풍선 손상은 대동맥에 혈관 대비 1.3배로 콜레스테롤 식이 1주일 후 진행되었다. 7주의 콜레스테롤 식이 후 일반 식이 또는 일반식이와 스타틴의 고/저용량 치료를 8주동안 진행하였다. 광 간섭 단층촬영과 혈관 조영술로 모든 병변을 평가하였으며, 조직학적 분석을 위해 혈관 조직을 적출하였다. 분석 결과 비당뇨 그룹의 고용량 스타틴 치료에서만 죽성 플라크의 감소와 대식세포 침투의 감소, 염증 레벨의 감소, 고위험 플라크의 감소, 혈관 내 협착률의 감소에서 유의성을 보였다. 비당뇨 그룹의 고용량 스타틴 치료는 M1 대식세포가 M2 대식세포로 분화되는 것을 더 유도하는 트렌드를 보였지만 당뇨그룹에서는 이러한 경향을 보이지 않았다. 그러므로, 고용량의 스타틴 치료는 비당뇨병성 동맥경화 그룹에서 항동맥경화 효과와 대식세포 M1을 M2로 분화시키는 것을 유도하는 면에서 저용량 스타틴 치료 보다 더 효과적이었지만, 이러한 고용량 스타틴의 치료는 당뇨그룹에서 효과가 떨어지는 것으로 나타났다.