c-Met overexpression of fibroblasts induces angiogenic signal in breast cancer

Abstract

종양에서 c-Met의 과발현은 암의 진행과정과 관련이 있다. C-Met은 주로 상피세포 유래의 세포에서 발현되는 것으로 알려져 있지만, 섬유아세포와 내피세포와 같은 비상피세포 유래의 세포에서도 발현되는 것으로 보고되었다. 따라서 암 관련 기질에서의 c-met 발현이 종양의 진행에 중요한 역할을 할 수 있다고 생각되지만 그에 관련해서 아직 밝혀진 바가 없다. 이 연구에서는 종양미세환경에서 가장 풍부하게 존재하는 암 관련 섬유아세포에서 c-Met의 발현이 종양의 진행에 미치는 영향을 알아보고자 한다. 먼저, 정상 유방에서 섬유아세포를 얻은 뒤, 유방암세포와 함께 배양함으로써 유사 암 관련 섬유아세포 상태로 만들었다. 그 결과 유방암세포의 고유한 아형에 상관없이 정상 유방 섬유아세포에서 c-Met의 발현이 증가하는 것을 발견하였다. 이를 통해 c-Met의 과발현이 CAF의 주요한 기능인 세포외기질 재구성에 영향을 미칠 것이라고 가정하였고, cDNA 마이크로어레이를 이용하여 c-Met 과발현 플라스미드를 주입한 유방 섬유아세포에서 세포외기질 분자들의 c-Met 의존적인 발현 변화를 분석하였다. 마이크로어레이 분석 결과 7개의 유전자 발현이 1.5배 이상 증가하였고, 56개의 유전자 발현이 감소하였다. 발현이 증가한 7개의 유전자로 실행한 기능 강화 분석에서 세포외기질 구조변화와 혈관 생성 과정이 촉진됨을 확인하였다. c-Met 과발현 유방 섬유아세포에서 발현되는 세포외기질 분자들이 신생혈관과정에 미치는 영향을 알아보기 위해 내피세포의 튜브 형성 실험을 진행하였다. 그 결과 유방 섬유아세포에서의 c-Met 활성에 의존적으로 튜브 형성이 조절되는 것을 관찰하였다. 또한, c-Met 과발현 섬유아세포에 의한 혈관내피증식인자 수용체의 발현이 조절되는 것을 확인하였다. 따라서 이번 연구는 암 관련 섬유아세포에서의 c-Met 과발현이 세포외기질의 발현 변화를 통해 신생혈관과정을 촉진할 수 있다는 것을 시사한다.