Identification of germline variation associated with thiopurine-induced leukopenia in inflammatory bowel disease

Abstract

백혈구 감소증은 면역억제제 (Thiopurine) 치료시 치명적인 부작용 중의 하나로 서양에 비해 아시아 인구에서 빈도가 흔한 것으로 알려져 있다. 본 연구는 염증성 장 질환에서 thiopurine 사용에 의한 백혈구 감소증의 원인 유전자 변이를 찾고자 하였다. 염증성 장 질환에서 thiopurine 사용 환자의 혈액 샘플을 이용하여 전장 유전체 분석을 수행하였고 후보 유전자를 대상으로 차세대 염기서열 분석을 수행하였다. 탐색된 후보 염기 변이에 대하여 2개의 다른 코호트에서 독립적으로 검증하였으며 해당 유전자에 대한 기능 연구를 수행하였다. 전장 유전체 분석을 통해 thiopurine에 의한 백혈구 감소증 관련 FTO (rs16957920) 및 RUNX1 (rs2834826) 유전자 변이를 찾을 수 있었다. 차세대 염기서열 분석을 통해 유전자 분석을 통해 FTO 단백질 변이 염기 서열변이 (rs79206939, p.A134T)가 백혈구 감소증과 관련되어 있음을 확인할 수 있었으며 추가적인 두 개의 코호트에서 이를 검증할 수 있었다. (combined P = 1.3×10-8, 교차비 = 4.3). FTO A134T 염기 서열 변이는 한국인에서 5.1%에 존재하며 서양에서는 0.1% 미만에서 존재하는 것으로 확인하였다. FTO의 생물학적 기능인 디메틸화 정도를 측정한 결과 FTO A134T 염기 서열 변이는 정상 단백질의 65% 정도 기능으로 감소됨을 확인할 수 있었다. FTO 유전자 제거 생쥐 모델을 이용하여 thiopurine을 투여한 결과 정상 생쥐에 비해 유전자 제거 생쥐 모델에서 thiopurine에 의한 백혈구 감소가 증가됨을 확인할 수 있었다. FTO 유전자의 A134T 염기 서열변이와 thiopurine에 의한 백혈구 감소증이 관련 있음을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 밝혀진 유전자 변이를 이용하여 향후 thiopurine 치료 환자를 대상으로 백혈구 감소증 예측바이오 마커로서 활용될 수 있으리라 기대된다.