Role of Dexras1 in brown and beige adipose tissues

Abstract

비만 및 비만으로 인한 대사질환이 전세계적으로 증가함에 따라 비만치료제 개발의 필요성이 크게 높아지고 있다. 그에 따라 갈색지방 및 베이지지방이 체중감량 약물의 매력적인 타깃으로 대두되고 있다. 최근 연구들에 따르면, 갈색지방세포와 다양한 자극에 의해 발생하는 백색지방 내 ‘갈색유사’지방세포, 즉 베이지지방세포가 미토콘드리아의 전자전달계를 uncoupling하여 화학에너지를 열에너지 형태로 발산한다. 본 연구는 Dexras1가 갈색지방 및 베이지지방의 열 발생을 음성적으로 조절함을 밝히고 있다. Dexras1은 Ras family의 small G protein 중 하나로, 덱사메타존에 의해 그 발현이 크게 증가되며 체내 여러 조직, 특히 백색지방과 갈색지방에서 많이 발현된다. 하지만 갈색지방에서의 기능은 거의 연구된 바가 없으며 백색지방에서의 역할로는 당질코르티코이드에 의한 지방세포분화에 필요하다는 것만 알려져 있다. 본 연구자는 마우스가 추위 자극에 노출될 경우 체온 유지 및 갈색지방 내 발열 유전자의 발현에 관한 측면에서 Dexras1의 결손이 발열활동을 촉진시킴을 발견하였다. 또한 Dexras1 KO 마우스는 추위에 노출됐을 때 WT 마우스보다 피하지방에서 발열 유전자들이 더 많이 발현됐으며, 베이지지방세포가 더 많이 발생한 것으로 나타났다. 하지만 내장지방에서는 이 같은 변화가 관찰되지 않았다. 갈색지방 세포주의 하나인 HIB1 세포에서 Dexras1을 강화하였을 때 갈색지방의 주요 발열 단백질인 UCP1의 발현이 억제되었다. 또한 HIB1 세포에 각각 UCP1과 Dexras1 발현을 증가시키는 CL 316243과 덱사메타존을 함께 처리하자 CL 316243만 처리한 세포에 비해 UCP1의 발현 증가가 상쇄되는 것으로 나타났다. 이에 더하여, Dexras1 KO 마우스의 갈색지방과 피하지방에서 분리한 일차 지방세포들은 WT 마우스의 세포보다 더 높은 Ucp1 mRNA 발현을 보였다. 또한 추위에 노출된 Dexras1 KO 마우스의 갈색지방은 WT 마우스의 갈색지방보다 미토콘드리아의 개수가 더 많고 그 크기가 더 작았으며 미토콘드리아의 크리스테 역시 더 촘촘하였다. 이를 고려할 때 Dexras1 이 갈색지방 내 미토콘드리아의 개수나 크리스테 구조에 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 결론적으로, 본 연구의 실험결과들은 Dexras1이 추위에 대한반응으로 발생하는 갈색지방 및 베이지지방 내 발열작용을 감소시킨다는 Dexras1의 새로운 역할을 제시한다. 또한 이를 바탕으로 Dexras1이 비만 및 비만관련 질병 치료에 있어 타깃이 될 수 있을 것으로 기대된다.