PGC-1α protects from notch-induced kidney fibrosis development

Abstract

신섬유화는 만성 신장질환의 특징적인 조직학적 변화이며, 특히 세뇨관-간질 섬유화는 신기능의 저하와 밀접한 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 신세뇨관 상피세포에서 Notch 신호전달체계의 지속적 인 활성화는 신섬유화의 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 보고되 고 있지만, Notch에 의하여 유도되는 신섬유화의 근원적 기전에 대 해서는 아직까지 명확하게 규명되지 않은 실정이다. 한편, 최근의 일부 연구에서는 에너지대사의 변화 및 불충분한 에너지 공급이 신 섬유화의 발생과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이에 본 연구에서는 Notch에 의하여 유도된 신섬유화의 과정에 에너지대사의 변화가 관 여할 것이라는 가정 하에 에너지 및 미토콘드리아 대사에 관여하는 것으로 알려져 있는 peroxisomal proliferator-gamma coactivator -1α (PGC-1α)의 역할에 대하여 알아보고자 하였다. 실험으로는 만성 신장질환 환자의 신장 조직에서 PGC-1α의 발 현 변화를 확인하였을 뿐만 아니라, PGC-1α의 역할을 규명하기 위 하여 Pax8-rtTA/tetO-ICN1 마우스, Pax8-rtTA/tetO-Ppargc1a 마우스, 그리고 Pax8-rtTA/tetO-ICN1 마우스와 Pax8-rtTA/tetOPpargc1a 마우스를 교배하여 얻은 Pax8-rtTA/tetO-ICN1/tetOPpargc1a 마우스를 이용한 동물실험도 시행하였다. 각각의 실험 동 물군의 신장 조직을 이용하여 신섬유화 정도, PGC-1α의 발현 및 지방산 산화 경로의 변화, 그리고 세포사멸 등을 확인하였다. 생체 외 실험으로는 Notch에 의하여 유도된 신섬유화의 근원적 기전을 규명하기 위하여, 1차 배양 신세뇨관 상피세포를 이용하여 chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay와 luciferase assay를 수행하였다. 실험 결과를 보면, Notch1이 신세뇨관에서 과발현된 Pax8- rtTA/tetO-ICN1 마우스의 신장과 신섬유화가 동반된 환자의 신장 에서 PGC-1α의 발현이 의미있게 감소되었다. 또한, ChIP assay를 통하여 Notch1의 표적 유전자인 Hes1이 PGC-1α를 코딩하는 Ppargc1a 유전자의 전사조절 부위에 직접적으로 결합함을 확인하 였다. 동물실험상 Pax8-rtTA/tetO-ICN1 마우스에 비하여 Pax8- rtTA/tetO-ICN1/tetO-Ppargc1a 마우스의 신장에서 신섬유화와 관 련된 유전자들의 발현 감소뿐만 아니라 신장의 조직학적 호전이 관 찰되었다. 1차 배양 신세뇨관 상피세포에서 PGC-1α를 과발현시켰 을 때, Notch1의 과발현으로 인한 미토콘드리아의 구조 변화와 지 방산 산화 장애가 개선되었다. Pax8-rtTA/tetO-ICN1 마우스에 비 하여 Pax8-rtTA/tetO-ICN1/tetO-Ppargc1a 마우스의 신장에서도 지방산 산화와 관련 유전자의 발현 변화와 세포사멸이 유의하게 완 화되었다. 이상의 결과로, Notch1에 의하여 유도된 신섬유화 과정에 에너 지 대사 경로가 중요한 역할을 하며, Notch1의 직접적 조절 하에 있는 PGC-1α의 활성을 유지 또는 증가시키는 것이 만성 신장질환 의 치료에 유용할 것으로 사료된다.