Model to Predict Treatment Response to Trastuzumab in HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer Patients

Abstract

Objectives This study was carried out to build a comprehensive mathematical model to predict treatment outcome in HER2 positive metastatic gastric cancer patients. Materials and Methods Data were collected from 69 advanced gastric cancer patients who participated in a clinical study conducted in Severance hospital, Seoul, Korea, as part of ToGA clinical trial. Sum of longest diameter of target lesions was evaluated at each clinic visit based on RECIST criteria. A tumor growth inhibition (TGI) model was developed under a K-PD modeling framework. Parametric survival models were subsequently built to link TGI model predictions to PFS and PPS. A separate dataset consisting of 86 patients was used for model validation. Results The tumor size predictions generated by the developed TGI model provided a good fit with the observed tumor sizes. HER2 3+ patients showed higher sensitivity to trastuzumab compared to HER2 1+/2+ patients. Higher WHO histologic grades were associated with faster tumor progression. Prior gastrectomy history and lower ECOG score were associated with lower hazard of non-measurable lesion PD. PFS and PPS showed positive correlation when WHO histologic grade were either I or II. Such correlation disappeared for WHO histologic grades of III and IV. Conclusion Based on the developed model, it is possible to generate individualized predictions of treatment response and patient survival. This will help optimize treatment in HER2 positive metastatic gastric cancer patients.

목적 본 연구는 HER2 양성 전이성 위암 환자에서 포괄적 치료 반응 예측 모델을 수립하기 위하여 수행되었다. 방법 데이터는 세브란스 병원에서 수행된 ToGA 임상 시험에 참여한 69명의 진행성 위암 환자로부터 얻어졌다. 각 방문 시마다 RECIST 평가가 이루어졌고 종양 크기는 최장축의 합(SLD)으로 측정하였다. 종양 크기 예측 모델, 비측정 병변의 PD 예측 모델, 그리고 PPS 예측 모델을 순차적으로 개발하여 환자의 치료 반응을 포괄적으로 기술하였다. 86명의 환자로 이루어진 별도의 데이터를 이용하여 모델 검증을 수행하였다. 결과 개발된 TGI 모델에 의해 생성된 종양 크기 예측치는 관측치와 좋은 적합을 보였다. HER2 3+ 환자들이 HER2 1+/2+ 환자에 비하여 trastuzumab에 대한 높은 감수성을 보였다. 높은 WHO 조직학적 등급은 빠른 종양 진행과 연관되었다. 위절제 수술 과거력과 낮은 ECOG 점수는 비측정 병변의 PD에 대한 낮은 hazard와 연관되었다. PFS와 PPS는 WHO 조직학적 등급이 I 또는 II일 때 양성 상관을 보였다. 이러한 상관성은 WHO 조직학적 등급 III과 IV에서는 나타나지 않았다. 결론 개발된 모델에 근거하여 개인별 치료 반응과 생존을 예측하는 것이 가능할 것으로 생각된다. 이는 HER2 양성 전이성 위암 환자에서 치료를 최적화시키는데 도움이 될 것이다.