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Molecular basis for dynamic change in the ion selectivity of anion channels

Other Titles
 음이온채널에서의 이온선택성 동적 변화의 기전 
Authors
 전익현 
Issue Date
2017
Description
Dept. of Medical Science/박사
Abstract
Ion permeation through anion channels plays essential roles in our body. However, how the anion channels retain ion selectivity and how the anion selectivity is regulated are largely unknown. Here, I show that the combined effects of thermodynamic hydration energy and size-exclusion force of the pore determine the anion selectivity. The dielectric constant increase and pore size enlargement are found when WNK1/SPAK associated HCO3− permeability increase happens in CFTR. In ANO1/TMEM16A channel, this finding is also found during HCO3− permeability change due to high intracellular calcium concentration. In GlyR, P-2’Δ mutation caused the pore dilation, HCO3− permeability change, and electric permittivity rise. Molecular dynamic simulation showed that pore dilation not only affected the energy barriers of size exclusion but that of ion dehydration by altering water occupancy in the channel filter region. Application of high dose GABA dynamically modulated anion selectivity of GABAAR, which is essential for GABA induced action potential generation in pyramidal neuron of sensorimotor cortex. New anion selectivity modeling was performed by integration of thermodynamic hydration energy and size-exclusion force of the pore. Importantly cellular stimuli dynamically modulated anion selectivity by changing pore size, and a finding that is common to all anion channels studied, including CFTR, ANO1/TMEM16A, GlyR, and GABAAR, is that pore dilation increases PHCO3/PCl by affecting energy barriers of size exclusion and ion dehydration of HCO3− permeation. I also provide evidence and suggest that the dynamic increase in PHCO3/PCl is involved in many physiological and pathophysiological processes, such as CFTR-mediated epithelial HCO3− secretion and GABAAR-evoked neuronal excitation.


음이온채널을 통한 이온의 수송은 우리 몸에서 아주 중요한 역할을 하고 있다. 하지만 음이온 채널이 이온선택성을 어떻게 유지하고 또한 어떤 기전에 의해 조절되는 지에 대한 연구는 많이 부족하다. 따라서 본 연구를 통해 열역학적 수화 에너지와 이온의 크기에 따른 선별력이 동시에 작용하여 음이온통로의 이온선택성을 결정할 수 있는 것을 확인 하였다. WNK1/SPAK 인산화 효소에 의한 CFTR의 중탄산염 투과도 증가가 일어날 때 유전상수의 증가와 이온 통로의 확장이 동시에 발생한다. 또한 ANO1/TMEM16A 에서도 세포 내 고농도 칼슘에 의한 중탄산염 투과도 증가가 발생할 때 같은 현상이 일어남을 확인 하였다. 글리신 수용체의 프롤린-2’ 결손 돌연변이가 이온 통로의 확장, 중탄산염 투과도 증가, 유전율의 상승을 유발한다. 분자동역학적 모의실험을 통하여 이온 통로의 확장이 이온 크기에 따른 선별력 뿐 아니라 이온 채널 내부의 이온의 선택성 결정 심사부위의 물 분자 점유량을 높여 이온의 탈수화 에너지를 동시에 조절하는 것을 확인 하였다. 가바 수용체에 고농도의 가바를 적용하였을 때 음이온 선택성이 동적으로 조절되고, 이러한 현상은 감각 운동 피질의 피라미드 뉴런에서 가바에 의한 활성 전위 생성에 필수적인 요소임이 확인 되었다. 이러한 열역학적 수화에너지와 이온 크기에 따른 선별력을 종합하여 새로운 음이온 선택성 모형화를 시행하였다. 특히 세포 내 자극을 통해 이온선택성이 동적으로 조절되는데 있어 이온 통로의 구멍 크기가 변화하는 것이 중요하다는 것을 밝혔다. CFTR, ANO1/TMEM16A, 글리신 수용체, 가바 수용체 같은 다양한 이온 채널에서 이온 통로 크기의 증가로 인해 중탄산염의 투과도가 증가하는 현성을 발견하였는데 이것은 이온 크기에 따른 선별 및 이온의 수화에너지를 조절하여 일어남을 규명하였다. 또한 이러한 중탄산염의 동적인 투과도 증가가 CFTR을 통한 중탄산염의 분비나 가바수용체를 통한 신경 활성등의 많은 생리학적 그리고 병태생리학적인 과정에 관련이 있다는 것에 대한 증거를 제시하였다.
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1. College of Medicine (의과대학) > Dept. of Ophthalmology (안과학교실) > 3. Dissertation
Yonsei Authors
Jun, Ik Hyun(전익현) ORCID logo https://orcid.org/0000-0002-2160-1679
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/154925
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