Energy transfer from adipocytes to cancer cells in breast cancer

Abstract

Limitations of current therapeutic approach have raised the need for a novel therapeutic agent in breast cancer. Recently, interest in drugs targeting the tumor microenvironment (TME) had drawn attention in the treatment of breast cancer. Furthermore, recent studies have suggested the role of adipocyte, which consist the TME, in tumor initiation, growth, and metastasis. In this study, we investigated the metabolic interaction between adipocytes and breast cancer cells and its potential as a new therapeutic target in breast cancer. Breast cancer cell lines and human breast cancer tissue samples were evaluated. Compared to cancer cells cultured alone, or the control group, those co-cultured with adipocytes showed lipid transfer from adipocytes to cancer cells and it was different according to the molecular subtype of breast cancer. Breast cancer cells affected the lipolysis of adipocytes and adipocytes affected the ß-oxidation of breast cancer cells. The key molecule of the process was fatty acid binding protein 4 (FABP4), which is combined with free fatty acid (FFA) and supports its migration to cancer cells. When FABP4 was suppressed, lipid transfer between adipocytes and cancer cells, lipolysis of adipocytes and ß-oxidation of breast cancer cells were reduced. Furthermore, the expression of lipid metabolism-related proteins and lipolysis-related proteins in breast cancer with adipose stroma showed significantly different expression according to the region of breast cancer tissue. Taken together, we demonstrated the metabolic interaction between adipocytes and breast cancer cells. Breast cancer cells increase the lipolysis in adipocytes and produces fatty acid, and fatty acid enters into cancer cells. Also, adipocytes contribute to the survival and growth of cancer cells through increased mitochondrial β-oxidation by using fatty acid from adipocytes. The key molecule of the process is FABP4 and when FABP4 is suppressed, the metabolic interaction is reduced, suggesting its role as a potential therapeutic target.

지금까지 유방암에 대한 많은 연구가 진행되어 그에 따라 다양한 치료법이 개발되었음에도 불구하고, 현재 하나의 정립된 치료법이 없는 한계점이 있어 유방암에서 새로운 치료제의 필요성이 대두되고 있다. 최근 유방암에서도 종양 미세 환경을 대상으로 한 약물에 대한 관심이 높아지고 있다. 또한, 최근의 연구는 종양의 발생, 성장 및 전이에 있어서 종양 미세 환경을 구성하는 지방 세포의 역할을 제시하고 있다. 본 연구는 지방 세포와 유방암 세포 간의 대사 상호작용에 대해 조사하고, 유방암의 새로운 치료 표적으로서의 가능성에 대해 연구하였다. 유방암 세포주 및 인간 유방암 조직을 대상으로 조사하였다. 단독 배양한 유방암 세포, 즉 대조군에 비해 지방 세포와 함께 배양한 유방암 세포에서는 지방 세포로부터 유방암 세포로의 지질 이동이 관찰되었고, 그 양은 유방암의 분자 아형에 따라 달랐다. 또한 유방암 세포는 지방 세포의 지방 분해에 영향을 미쳤고, 지방 세포는 유방암 세포의 베타 산화 작용에 영향을 미쳤다. 이러한 일련의 과정에 관여하는 중요한 인자는 유리 지방산과 결합해 유리 지방산의 유방암 세포로의 이동을 도와주는 지방산 결합 단백질 4 (fatty acid binding protein 4, FABP4)이었다. FABP4의 발현이 억제될 때, 지방 세포로부터 유방암 세포로의 지질 이동, 지방 세포의 지방 분해, 유방암 세포의 베타 산화 작용이 감소하였다. 또한, 지질 대사 및 지방 분해 관련 단백질은 같은 유방암 조직에서도 그 영역에 따라 매우 상이한 발현을 보였다. 종합하면, 우리는 지방 세포와 유방암 세포 간의 대사 상호작용이 존재함을 증명하였다. 유방암 세포는 지방 세포의 지방 분해를 증가시켜 지방산을 생성하고, 이 지방산은 다시 암세포로 들어가게 된다. 또한, 지방 세포는 지방 세포로부터 들어온 이 지방산을 이용하여 유방암 세포 내 미토콘드리아에서의 베타 산화 작용을 증가시켜 유방암 세포의 생존과 성장에 기여한다. 이러한 과정에 관여하는 중요한 인자는 FABP4임을 알아냈고, FABP4의 발현이 억제되면 이러한 대사 상호작용이 감소하는 것을 관찰하여 FABP4의 잠재적인 치료 표적으로서의 역할을 제시하였다.