HMGB1 전처리에 의한 NLRP3 인플라마솜 활성 조절

Abstract

인플라마솜은 선천면역으로 외부 병원성 물질 또는 손상된 세포를 인식하여 면역 반응을 유도하고 숙주 생존력을 증가시킨다. 하지만, 이러한 면역반응이 조절되지 않으면 오히려 자가 면역질환 또는 면역질환이 유발될 수 있기 때문에 인플라마솜 신호 전달은 엄격하게 조절 되어야 한다. 그러나 아직까지 인플라마솜 조절 기작에 대해 많이 밝혀진 바가 없다.

HMGB1은 핵 내에 존재하는 핵단백으로서 DNA 구조 유지와 전사 조절에 관여한다. LPS와 같은 외부 스트레스 또는 endo-toxemia와 sepsis에서 활성화된 대식세포로부터 분비된 HMGB1은 후기 매개체로 TLR9 ligand인 CpG-ODN, TLR4 ligand인 LPS와 복합체를 형성하여 전 염증성 사이토카인 생성을 증진시켜 염증반응을 악화시키는 것으로 알려져있다. 그러나 최근 HMGB1의 전처리에 의해 ischemia-reperfusion injury를 감소시켜 LPS tolerance를 일으킬 수 있다는 이점들이 보고되었다. 하지만, HMGB1 전처리에 의한 immune tolerance 효과는 TLR에 의한 NF-κB 신호에만 국한되어 있으며 inflammasome tolerance에 대해서는 연구가 많이 진행되어 있지 않다. 본 연구에서는 재조합 HMGB1 단백질을 마우스 대식세포에 전처리 하였을 때 인플라마솜 tolerance가 유도되는 것을 관찰하였다. 재조합 HMGB1을 전처리한 후 인플라마솜을 활성화 시켰을 때 NLRP3 인플라마솜 특이적 IL-1β와 IL-18의 분비가 감소하며 HMGB1처리 시 인플라마솜 음성조절인자인 TRIM30α가 발현되는 것을 확인하였다. TRIM30α를 유도하는 lymphotoxin β receptor (LTβR)와 HMGB1의 결합을 면역침강법과 ELISA로 확인하였으며 LTβR의 agonistic antibody의 전처리를 통해 인플라마솜 tolerance효과가 있음을 확인하였다. 이를 더 확인하고자 LTβR 결손 마우스의 BMDM세포에 HMGB1 전처리 시 인플라마솜 tolerance가 감소됨을 확인하여 HMGB1 전처리에 의한 인플라마솜 tolerance는 LTβR와 관련성이 있음을 확인하였다. 또한 HMGB1을 전처리 하였을 때 TRIM30α의존적으로 ROS level이 감소함을 확인하였으며 마우스 모델에서도 HMGB1 전처리에 의한 인플라마솜 tolerance가 유도됨을 관찰하였다.

본 연구를 통하여 전처리된 HMGB1은 LTβR와 결합하여 TRIM30α의 발현을 유도함으로써 NLRP3 인플라마솜 활성을 억제시킬 수 있음을 새롭게 제시하는 바이다.