세포 스트레스로 유발되는 마이토파지(mitophagy)에서 HMGB1의 역할

Abstract

HMGB1은 대부분의 진핵세포에 존재하는 핵 단백질이며 DNA의 minor groove에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. 핵 안에 존재하는 HMGB1은 다양한 면역적 자극에 의해 활성화된 대식세포(macrophage) 등에서 능동적으로 분비되거나, 세포 괴사(necrosis) 등에 의해 수동적으로 세포 밖으로 분비된다. 분비된 HMGB1은 만성(chronic) 혹은 급성(acute) 염증반응에 관여하는 손상 관련 분자 패턴(damage-associated molecular patterns, DAMP)으로 작용한다.

자가포식이란 악조건 속에서 세포가 살아남으려는 반응 중 하나로 다양한 스트레스에 의해 유발되는 세포손상에 대한 방어 기작 이라고 할 수 있는데, 크게 샤페론매개자가포식(chaperone-mediated autophagy), 미세자가포식(microautophagy), 거대자가포식(macroautophagy) 세 가지로 나눌 수 있다. 이 중 마이토파지는 거대자가포식에 해당하며 마이토콘드리아가 손상을 받았을 때 세포 내 항상성 유지를 위해 손상된 마이토콘드리아를 제거하는 역할을 수행한다.

HMGB1이 이러한 자가포식과 관련이 있다는 내용이 보고되고 있으며 핵, 세포질 그리고 세포 밖으로 분비된 HMGB1이 자가포식을 조절한다고 보고되고 있다.

본 연구는 스트레스에 의해 마이토파지가 유발 될 때 HMGB1의 역할을 규명한 연구로서, HMGB1WT이 핵에서 세포질로 이동 한 후 일부가 마이토콘드리아로 위치하고, 스트레스 상황에서 자가포식의 한 종류인 마이토파지의 진행에 필수적인 연관 단백질 Parkin, p62와 HMGB1WT이 각각 결합함을 확인하였다. 또한 HMGB1？VVKA HEK293T 세포(HMGB1 아미노산 No. 175-178 부위의 유전자를 결손한 세포)에서 자가포식 및 마이토파지의 유도 정도가 증가함을 확인 하였으며, HMGB1？VVKA HEK293T 세포에 HMGB1을 재발현 시켰을 때 HMGB1WT HEK293T 세포와 마찬가지로 자가포식 및 마이토파지의 유도 정도가 감소함을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과들을 토대로 본 연구에서는 HMGB1의 과발현이 자가포식 및 마이토파지를 감소 시키며 HMGB1？VVKA에 의하여 자가포식 및 마이토파지가 증가함을 알 수 있었다. 그러나 HMGB1？VVKA 단백질이 관여하는 자가포식에 대한 분자적인 기전은 추후에 좀 더 연구 되어야 할 부분이다.