구간중도절단된 생존자료의 비모수적 추정방법

Abstract

[한글]

보건학연구나 의학연구에서 생존시간(survival time) 또는 관심있는 질병의 발생시간(failure time)이 직접 관찰되지 않고 구간(time interval)에서 관측되는 경우가 흔히 발생한다. 이러한 경우에 생존자료가 구간중도절단(interval censoring) 되었다고 하며 이런 자료에 적용할 수 있는 여러가지 방법들이 개발되었다. 본 연구에서는 다양한 형태의 구간중도절단된 자료에 대해 생존함수를 용이하게 비교할 수 있는 로그-순위 검정법 유형의 새로운 검정통계량을 제시하고 시뮬레이션 연구를 통해 기존의 방법들과 비교하고자 한다. 또한 실제 임상자료에 적용하므로서 제안한 방법의 활용성을 알아보고자 한다.

구간중도절단된 생존자료에서 여러 집단간의 생존함수 비교를 위해 기존의 통계량과는 다른 형태 즉 모든 시점에서 반복적인 생존율 계산을 필요치 않는 비모수적인 새로운 검정통계량을 제안하였다. 이 통계량은 가중 로그-순위 검정법(weighted log-rank test)에 기초한 방법이며 계산하기가 간편하며 또한 확장하기가 매우 수월한 방법이다. 시뮬레이션 연구를 통해 제안통계량의 수행능력을 살펴봄과 동시에 기존의 Log-rank 통계량, Finkelstein(1986)의 Score 통계량들의 유의수준과 검정력을 비교하였다. 아울러 실제 임상자료 (Finkelstein and Wolfe 1985, Breast Cosmesis Data; 연세 암센터의 Lung Cancer Postoperative Treatment Study Data)에 적용하였다.

시뮬레이션 연구결과 표본수가 50 혹은 100인 경우와 두 집단의 위험비가 1.0 혹은 1.8, 3.0인 각 경우에서 구간중도절단된 자료에 우측중도절단율이 0%, 30%, 50% 포함된 경우, Weibull 분포 위험함수의 형태모수를 0.5, 1.0, 2.0인 경우, 그리고 구간의 너비를 2, 3, 5인 경우의 가능한 모든 조합에서 제안통계량이 유의수준을 충분히 만족하면서 검정력이 우수하였다. 특히 구간내에서 발생한 사건의 시점에 대한 정보를 정확히 알고 있다고 가정한 경우의 로그-순위 검정법과 비교할 만한 검정력을 보였다. 그러나 Finkelstein의 방법은 경험적 유의수준이 과대추정되는 경향을 보였다. Rubin(1987)의 반복대체법에 의한 제안통계량의 분산을 달리 추정한 경우와 위험함수의 비례성 가정이 깨어지는 경우의 시뮬레이션 연구결과에서도 제안검정법의 로버스트성(robustness)을 확인하였다. 그리고 실제 임상자료에 적용한 결과 본 연구에서 제안한 방법은 Finkelstein의 방법과 유사한 검정통계량을 간편하게 구함을 알 수 있었다.

본 연구의 장점은 기본적으로 기존 연구접근과 달리 반복적 계산방법을 사용하지 않기 때문에 여러 가지 다른 형태의 특수한 생존자료 분석을 하는데 있어 쉽게 접근할 수 있을 뿐만 아니라 그 활용 폭을 넓힐 수 있을 것으로 생각된다. 본 연구에서 제안한 방법은 이중 구간중도절단된 경우, 절단된 자료가 있는 경우, 절단된 자료와 구간중도절단된 자료가 동시에 있는 경우, 구간중도절단되면서 중간사건(intermediate event)을 포함하는 자료 경우 등에도 쉽게 적용하여 새로운 이론을 개발할 수 있을 것이다.

[영문]In medical or health studies, it is often the case that survival time for the events of interest is not determined at the points of exact observations, but this time could only be determined to lie in the interval between two consecutive health examinations. Such data are termed interval-censored. Numerous methods have been developed to compare survival functions with the interval-censored data. The purpose of this study was to propose a new test for comparing several survival curves with interval-censored data.

We proposed nonparametric tests for comparing several populations with interval-censored survival data. Unlike classical methods, the proposed tests do not require to use iteration method for estimation of the survival rate at each observation time. Thus, the proposed statistic was developed on the basis of the weighted log-rank test, which is more easily, quickly and parsimoniously solvable than existing methods. As alternatives for estimated asymptotic variance of proposed test statistic, we introduce both mimicking that of usual logrank test and multiple imputation method proposed by Rubin(1987). We performed simulation studies to investigate the properties of the proposed test and to compare the proposed test with the usual logrank test and the Finkelstein(1986)''s score test in terms of size and power. The proposed methods were applied to empirical data from two clinical studies, which are Breast Cosmesis Data by Finkelstein and Wolfe in 1985 and Lung Cancer Postoperative Treatment Data by Yonsei Cancer Center.

The configurations of simulation study were considered for the following combinations : sample size of 50 or 100; the ratio of hazard rates of two group which is 1.0, 1.8 or 3.0; the right-censoring fraction which is 0%, 30% or 50%; the shape parameter of Weibull distribution which is 0.5, 1.0 or 2.0; and the length of interval which is 2, 3 or 5. The results of the simulation study comparing the proposed test with other tests such as logrank test, Finkelstein''s score test presented that our proposed test was very satisfactory in terms of size and power. In addition, we confirmed the robustness of the proposed test that was modified with asymptotic variance estimation by Rubin(1987)''s multiple imputation and nonproportional hazards between two groups. We also confirmed the proposed test statistic with application to two empirical data which are similar to Finkelstein''s score test.

Based on the simulation study results, we suggest the possibilities of extensive application of the proposed test to more complicated censoring mechanism such as double interval censoring, truncated and interval censoring, interval censoring with intermediate event.