Effects of dextromethorphan treated at adolescent on behavior and neurochemistry in rats

Abstract

[한글]

흰쥐에서 청소년기에 대량의 dextromethorphan노출에 의한 성장후 행동 및 신경화학적

변동

Dextromethorphan은 1950년부터 비의존성 진해제로 널리 사용되어왔다. 그러나, 청소년층 사이에서 dextromethorphan 의 대량투여에 의한 환각작용이 인지되었고, 최근에는 한국 청소년층에서도 남용되고 있는 약물로서 그 폐해가 심각하게 대두되고 있다. 또한 dextromethorphan은 NMDA 수용체 봉쇄작용이 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 뇌기능이 왕성한 청소년 시기의 dextromethorphan 남용은 나이든 시기 뇌신경계 및 행동에 영구적인

장애를 초래할 가능성이 내재되어 있다.

따라서 본 연구에서는 청소년기 dextromethorphan 노출에 의한 행동 및 뇌 신경계 변동을 동물실험을 통하여 급성영향, 만성영향 및 장기간 효과로 구분하여 Sprague-Dawley 흰쥐에서 검색하였다.

본 연구의 결과는 다음과 같다.

1. Dextromethorphan을 청소년기에 투여한 후 행동학적 급성영향을 살펴본 바 야간 활동도가 약물 용량 의존적으로 감소되었다.

2. Dextromethorphan을 청소년기에 투여한 후 급성 신경화학적 변동을 살펴본 바 도파민성 보상회로상의 c-Fos 발현이 증가되어 있었고, 중뇌영역에서 tyrosine hydroxylase의 mRNA발현 또한 증가되어 있었다.

3. Dextromethorphan을 청소년기에 반복적으로 투여한 경우 활동도와 반복 행동에 있어서 행동학적 민감화 (behavioral sensitization) 가 유도됨을 알 수 있었고, 이는 암컷 흰쥐에서 뚜렷하였다.

4. 시상하부 NMDA R1 수용체의 면역활성도가 dextromethorphan을 청소년기에 반복적으로 투여한 경우 암컷 흰쥐에서 증가되어 있었다.

5. Dextromethorphan을 생후 28일부터 37일까지 10일 동안 투여받은 흰쥐는 나이든 시기인 18개월 연령에서 기억과 학습능력 그리고 스트레스반응이 변동되어 있었다.

본 연구결과를 종합해 보면 dextromethorphan은 행동민감화를 수반하는 남용성 약물로서의 특징을 갖고 있으며, 청소년 시기의 dextromethorphan 경험만으로도 나이든 시기에서도 행동변이가 초래됨을 알 수 있었다. 이것은 dextromethorphan의 경험에 의해 유도된 NMDA수용체 활성변동과 이와 연관된 스트레스반응계의 변동이 관련되어 있을 것으로 사료된다.

[영문]

Dextromethorphan (DM), the d-isomer of the codeine analog levorphanol, is a highly effective antitussive drug. This drug is widely available in many over-the-counter cough medications. DM is a very safe drug at a recommended dosage. However, episodic and sporadic abuse of high doses of DM (300 mg or more, compared to 30 or 60 mg as an antitussive) has been reported in several countries mostly in adolescents and young adults. However, the behavioral effects of DM have been reported inconsistently.

To elucidate behavioral and neurochemical consequences of DM abuse, DM was administered acutely or chronically in adolescent rats, and alterations in behavior and neurochemistry were assessed during adolescent or aged periods. The following results were obtained:

1. Acute DM decreased nocturnal activity dose-dependently in adolescent rats.

2. Acute DM increased c-Fos expression in the dopaminergic reward pathway and increased mesencephalic tyrosine hydroxylase mRNA expression in adolescent rats.

3. Repetitive DM induced behavioral sensitization in the locomotor activity and the stereotyped behavior, and these phenomena were obvious in female.

4. Hypothalamus NMDAR1 immunoreactivity was increased by repetitive treatment with DM and this was obvious in female.

5. Ten days exposure to DM during adolescent period results in impaired learning and memory and stress responses with cell loss in the CA1 and CA3 field of hippocampus in male and CA3 in female at old age.

These data indicate that DM has an abuse liability with behavioral sensitization. Furthermore, exposure to DM at adolescent period impairs spatial learning with accelerated cell loss in the hippocampus in aged life. The results suggest that

altered NMDA receptor regulation and stress axis contribute to the consequences of DM exposure.