The effects of the renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphism on coronary in-stent restenosis.

Abstract

[한글]관동맥 폐쇄질환의 치료로 관동맥 스텐트 삽입술 후의 예후에 있어 가장 많은 영향을 미치는 것 중 하나가 재협착이다. 현재 스텐트 삽입술 후 재협착의 기전 중 가장 유력한 것은 증식성 모델이다. 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 이상에 의한 알도스테론 및 안지오텐신 II의 과분비는 심혈관계 조직의 과증식을 유발하여 좌심실 종대 및 고혈압과 관련이 있는 것으로 보고되고 있으며, ACE 유전자, CYP11B2 유전자, AGT 유전자의 다형성은 이러한 호르몬의 과 분비를 유발하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 이러한 유전자들의 다형성 유전자형을 분석하여 스텐트 삽입술 후 재협착의 발생률과 관련이 있는지 밝혀냄으로써 유전적으로 재협착의 고위험군을 알아낼 수 있는지를 알아보았다. 대상 환자는 1998년부터 1999년까지 신촌 세브란스 병원에서 관동맥 질환을 진단 받고 경피적 스텐트 삽입술을 시행 받은 후 추적 관동맥 조영술을 시행 받았던 241명의 ACE, AGT, 그리고 CYP11B2 유전자 다형성의 유전자형을 분석하고 환자들의 272개 스텐트의 예후와 각각의 병변의 특성을 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1.재협착군과 비재협착군의 평균 연령은 각각 59.7±9.8세, 59.2±10.2세로 차이가 없었으며 성별도 차이가 없었다.

2.고혈압의 유무, 갑년으로 계산한 흡연력 등도 각 군간에 차이가 없었으나 당뇨는 재협착군에서 유병률이 유의하게 높았다 (p < 0.05).

3.QCA(Quantitative Computer-assisted Analysis) 결과를 보면 근위부 표준 내경(proximal reference diameter)과 원위부 표준 내경(distal reference diameter)이 각각 유의도 0.011과 <0.01 수준으로 비 재협착 군에서 크게 나타났다.

4. ACE 유전자 I/D 다형성 분석에서 유전자형 빈도는 II/ID/DD 형이 각각 81 명 (33.6 %), 105 명 (43.6 %), 그리고 41 명 (17.0 %) 이었으며, CYP11B2 유전자 다형성에서 유전자형의 빈도는 TT, CT, CC형이 각각 109 명 (42.3 %), 109 명 (42.3 %), 그리고 21 명 (8.7 %) 이었다. 그리고 AGT유전자 M235T 다형성의 빈도는 MM이 38 명으로 15.8 %, MT형이 72 명으로 29.9 %, 그리고 TT형이 119 명으로 49.4 %이었다.

5. ACE 유전자 I/D 다형성 분석에서 DD 유전자의 경우 추적 관동맥 촬영에서 최소 혈관 내경이 II 나 ID 형에 비해 의미 있게 작았으며 (p<0.05), 임상적으로 의미를 가지는 것으로 보고된 최소 혈관 내경 2mm를 기준으로 나눈 경우에 2mm 이하의 환자 군에서 DD 유전자형을 가지는 경우가 나머지 보다 의미 있게 많았다 (p<0.05).

6. CYP11B2-344C 과 AGT M235T 유전자 다형성에서는 각각의 유전자형 간 재협착의 빈도에 있어 의미 있는 차이가 없었다 (χ2-test, Multiple logistic regression test, one-way ANOVA test).

7. ACE, AGT, 그리고 CYP11B2 유전자 다형성 간에 상승작용이 있는지 알아보기 위해, 세 유전자에서 모두 mutation을 가지는 병변과 나머지 병변을 비교하였으나 통계학적인 차이는 없었다.

결론적으로 ACE I/D 유전자 다형성은 재협착의 진행에 영향을 주었다. 그러나 AGT M235T와 CYP11B2 유전자 다형성은 스텐트 재협착에 있어 직접적으로 또는 간접적으로 영향이 없었다. 그리고 위 3가지의 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에 관여하는 유전자의 다형성은 서로 상승 작용이 없었다.

[영문]

In-stent restenosis is one of the most important prognostic factors in patients with coronary artery obstructive disease after intracoronary stent implantation. The intima proliferative model is recognized as a leading mechanistic theory of restenosis after stenting. The over excretion of angiotensin II and aldosterone, due to abnormality of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), is reported to be a possible cause of cardiovascular tissue proliferation, left ventricular hypertrophy, and hypertension. As polymorphisms of angiotensin I-converting enzyme (ACE), angiotensinogen (AGT), and aldosterone synthase (CYP11B2) are related to the high activity of each hormone, therefore, there are possibilities that the genes may affect the prognosis of in-stent restenosis. We analyzed genotypes of 241 patients who underwent intracoronary stent implantation and follow-up coronary angiography from year 1998 to 1999. And the outcome of 272 stents in these patients, past histories, and characteristics of the lesions were reviewed. The results were as follows;

1. The average age of patent and restenotic patients was 59.7±9.8 and 59.2±10.2 years old respectively. No significant difference in terms of sex was found between the two groups.

2. The prevalence of diabetes mellitus was significantly higher in the restenosis group by the χ2- test (p<0.05).

3. The results of QCA (Quantitative Computer-assisted Analysis) revealed that the risk of in-stent restenosis increased with the lesion length and was inversely proportional to the lesion diameter.

4. Frequencies of II, ID, and DD genotypes were 81(33.6 %), 105(43.6 %), and 41(17.0 %) respectively in terms of the distribution of I/D polymorphism of ACE gene in the study population. Frequencies of TT, CT, and CC genotypes were 109(42.3 %), 109(42.3 %), and 21(8.7 %) respectively in the distribution of ?344C polymorphism of CYP11B2 gene in the study population. Frequencies of MM, MT, and TT genotypes were 38(15.8 %), 72(29.9 %), and 119(49.4 %) respectively in terms of the distribution of M235T polymorphism of AGT gene in the study population.

5. In the case of ACE DD genotype, follow-up MLD (minimal luminal diameter) was significantly smaller than in those of II or ID genotypes by independent sample t-test (p<0.05). Also, in lesion with follow-up MLD < 2 mm, the ACE DD genotype was more frequent than the others.

6. There was no significant correlation between CYP11B2-344C and AGT M235T polymorphism and restenosis after stenting (χ2- test, Multiple logistic regression test, one-way ANOVA test).

7. Synergistic effects of ACE, CYP11B2, and AGT gene polymorphisms upon in-stent restenosis were not found in either a recessive or dominant manner.

8. Although DM was one of the independent risk factors for in-stent restenosis, ACE, CYP11B2, and AGT gene polymorphism had no significant impact on in-stent restenosis in DM patients.

As described above, ACE I/D polymorphism promoted the progress of in-stent restenosis and was of clinical significance, but the other potential variables examined did not correlate with in-stent restenosis.