비열등성 임상시험에서 인정 한계와 그에 따른 통계량에 관한 연구

Abstract

[한글]임상시험에서 현재 치료약의 효과가 인정되어 사용되고 있는 기존 치료약이 있다면 대조군을 위약으로 처리한다는 것은 윤리적인 문제가 야기될 수 있다. 이런 윤리적인 문제를 해결하기 위해 대조군을 기존 치료약(active control)으로 설정하고 새로운 치료약의 효과가 기존 대조약의 효과에 비해 열등하지 않음을 알아보는 비열등성 임상시험이 많이 요구되고 있다. 더구나 비열등하지만 비용이 저렴하거나 부작용이 적다면 현실적으로 사용하는 데는 큰 도움이 될 수 있다.

비열등성 임상시험에서 새로운 치료약의 효과가 기존 대조약의 효과보다 열등하지 않다는 인정 한계, 즉 비열등성 한계는 임상적으로나 통계학적으로 의미가 있게 설정되어야 한다. 그동안 많은 실제 비열등성 임상시험에서 비열등성 한계는 임상적인 면만을 고려하거나 또는 통계학적인 면만을 고려하여 설정되었다. 따라서 본 논문의 목적은 임상적인 측면과 통계학적인 측면을 모두 고려한 새로운 비열등성 한계 설정 방법을 제안하고자 하였다.

본 연구에서 제안한 비열등성 한계는 통계학적인 측면만 고려한 Chow등이 제시한 비열등성 한계와 임상적인 측면만 고려한 Rohmel이 제시한 비열등성 한계 중 최소값으로 정의하였다. 또한 모의실험을 통하여 일치성 가정이 만족되지 않는 경우에 기존의 비열등성 임상시험에서 사용된 방법들과 본 연구에서 제안한 방법의 제 1종 오류와 검정력을 살펴보았다.

본 연구에서 제안한 비열등성 한계를 설정하는 방법은 CHMP(2005) 가이드라인에서 제시한 비현실적인 비열등성 한계 설정의 제한점을 해결하였다.

그리고 일치성 가정이 위배되어, 과거 임상시험의 대조약의 효과와 현재 임상시험의 대조약의 효과가 다른 경우에 기존의 비열등성 한계 설정 방법들은 제 1종 오류를 일정하게 유지하지 못하였지만 새롭게 제안한 비열등성 설정 방법은 제 1종 오류를 일정하게 유지할 수 있었다.

또한, 과거 임상시험의 위약효과와 현재 임상시험의 위약효과가 다른 경우에 본 연구에서 제안한 방법과 기존에 사용된 방법들 모두 제 1종 오류를 일정하게 유지하지 못하였지만 본 연구에서 제안한 방법이 다른 기존 방법보다 제 1종 오류를 낮게 유지하였다.

검정력을 살펴보면, 일치성 가정이 위배될 때 본 연구에서 제안한 방법과 기존에 사용된 방법들의 검정력이 모두 일정하였다. 단, Chow등이 제시한 비열등성 한계를 설정하는 방법의 검정력은 과거 임상시험의 대조약의 효과가 0.9이상이면 낮아졌다.

CHMP(2005) 가이드라인에서 지적한 문제점과 제 1종 오류 및 검정력을 살펴보니, 본 연구에서 제안한 비열등성 한계를 설정하는 방법이 비열등성 임상시험에서 인정 한계를 설정하는 데 유용하게 활용될 수 있으며 일치성 가정이 위배될 때 더욱 장점을 발휘할 수 있을 것으로 생각된다.

향후 연구에서는 위약효과가 잘못 설정되었을 때 적당한 비열등성 한계를 구하는 방법에 대한 연구가 필요하며, 본 연구에서는 유효평가변수(endpoint)를 치료비율(proportion)만 다루었는데, 자료 형태가 치료비율뿐만 아니라 상대위험도(relative risk)나 위험비(Hazard ratio)인 경우 비열등성 한계를 설정하는 방법에 대해서 연구가 진행되어야 할 것으로 생각된다.

[영문]It is unethical to use a placebo control when established and effective therapies, active control agents, are available in clinical trials. A response to this problem in the investigation of a new test therapy is to replace the placebo control by an established therapy. For example, the new therapy is less toxic or less expensive although the test therapy is not inferior to the active control agent. As a result, clinical trial for establishment of non-inferiority of a test therapy as compared to an active control agent has become very popular in drug research and development.

The test therapy is not inferior to the active control agent in the sense that the effect of the test therapy is not below some non-inferiority margin when compared with the efficacy of the active control agent. The determination of the margin in a non-inferiority trial is based on both statistical reasoning and clinical judgment. The determination of the margin is based on only statistical reasoning or only clinical judgment for non-inferiority trials in past research.

In the thesis, I proposed the adaptive non-inferiority margin as defined as a combination of the non-inferiority margin based on statistical reasoning with the non-inferiority margin based on clinical judgment. The adaptive non-inferiority margin is defined as minimization between Chow's non-inferiority margin as a proportion of the difference between active comparator and placebo and Rohmel's non-inferiority margin as the only active comparator's function.

In simulation, the adaptive non-inferiority margin gave a response to the problem to define the non-inferiority margin as a proportion of the difference between the active comparator and placebo mentioned in CHMP(2005) guidelines.

The Type I error for previously proposed non-inferiority margins would not be constant, regardless of what constant assumption holds, i.e. the active control effects are equal in the current and the historical patient populations but the Type I error for adaptive non-inferiority margin would always be constant, regardless of what constant assumption holds, i.e. the active control effects are equal in the current and the historical patient populations.

The Type I error for adaptive non-inferiority margin and previously proposed non-inferiority margins would not always be constant in violation of constant assumption, i.e. the placebo effects are not equal in the current and the historical patient populations.

The power for an adaptive non-inferiority margin and previously proposed non-inferiority margins would always be constant, regardless of constant assumption holds. Exceptionally, if active control effect in historical clinical trials is above 0.9, the power for Chow's non-inferiority margin is lowered.

As previously stated, an adaptive non-inferiority margin would be useful for the determination of the margin in a non-inferiority trial as well as would be thought that have the advantage in violation of constant assumption.

More research is necessary on how to keep constant the Type I error when the placebo effects are changed with time and deal with relative risks or hazard ratios in addition to proportions in the development of non-inferiority margin though the thesis conducts for endpoint as only proportions.