Pyrimethamine이 「톡소프라스마」증에 미치는 실험적 연구

Abstract

[영문]

[한글]

「톡소프라스마」(Toxoplasma gondii)는 인수공통감염증(zoonoses)을 유발하는 원충성 기

생충의 하나로서 범세계적으로 분포되어 있으며 우리나라에서도 본 원충 감염에 의한 고

항체가(高抗體價) 보유자가 역학적으로 인정되었고 선천성 「복소프라스마」증의 임상예

가 보고된 바 있다(Soh et al., 1975; choi et al., 1980; Chung et al., 1980).

이에 본 연구는 항충제 효과가 우수한 약제로 알려진 pyrimethamine(Daraprin** )과 su

lfadimethoxine(Sulxin** )의 투여가 「톡소프라스마」감염 「마우스」의 생명연장에 미

치는 효과를 사망「마우스」의 평균 생존일수 (average survival duration)와 실험종료시

까지의 생존률(vitality)을 산정하여 비투여 감염군과 비교관찰하고, 상기 약제의 임계용

량, 치료시기, 치료횟수를 결정한 다음, 투약후 숙주 간조직과 기생충 번식현상을 병리조

직학적으로 관찰하고, 약제 투여시의 기생원충 및 숙주 간조직 미세구조의 변동을 전자현

미경으로 관찰하고저 한 것이다.

이와 같은 목적으로 시행된 실험결과를 요약하면 다음과 같다. 즉, sulfadimethoxine단

독투여는 비투여 대조군과 비교할 때 전연 그 치료효과를 인정할 수 없었으나 pyrimetham

ine과 병합투여될 경우 pyrimethamine의 항충제 효과를 높일 수 있었다. Pyrimethamine단

독투여의 경우, 실험 「마우스」의 평균 생존일수는 비투여 대조군과 비교하여 유의하게

길었으며 본 약제의 최하 유효용량은 「마우스」다 0.25mg/dayx5였다. Pyrimethamine 0.2

5mg과 sulfadimethoxine 1.0mg을 병합투여 할 경우, 가장 우수한 항충제 효과를 얻을 수

있었으며 치료시기는 실험적으로 「톡소프라스마」감염 직후 5일간 연속 투여하는 것이

가장 좋았으나 치료약제의 최소임계용량은 pyrimethamine 0.125mg과 sulfadimethoxine 1.

0mg으로 정할 수 있었다.

Pyrimethamine과 sulfadimethoxine을 감염「마우스」에 병합투여하고 약제투여 다음날

부터 간조직의 병리학적 소견을 관찰한 바 투약후 약 2주까지 중심정맥 주위에 염증세포

의 침착, 국소적 괴사, 문정맥부위(portal area)의 확장, 지방변성등이 인정되었으나, 투

약후 22일부터 병리학적 병변이 감소되면서 26일째에는 간조직이 거의 정상화되었음을 관

찰할 수 있었다.

치료약제에 영향을 받은 충체 내부에는 세포질의 균열이 현저하였고, autolytic vacuol

e과 lipoid body가 충체 대부분을 채우고 있었다. Lipoid body가 형성된 충체와 숙주 간

조직 사이에는 parasitohorous vacuole이 형성되지 않았고 충체 주변에는 숙주간조직의 m

itochondria가 배열되어 있었다. 그 외에 파괴중인 충체는 pellicle의 심한 함입이 인정

되었으며 parasitophorous vacuole내에는 숙주 간조직의 cytoplasmic folding으로 메워져

있었다. 분열하는 충체는 오직 비투여 대조군에서만 발견되었다.

이상의 결과로 미루어 보아 Toxoplasma감염 「마우스」에 있어 pyrimethamine과 sulfad

imethoxine의 병합투여는 항충체효과를 나타내었고 감염 숙주조직의 호전현상을 보임을

알 수 있었다.

The Chemotherapeutic Efficacy of Pyrimethamine (Daraprim**(R)) in Toxoplasmosis

Jin-Seo Choi

Department of Medical Science The Graduate School, Yonsei University

(Directed by Prof, Chin-Thack Seh, M.D. )

Texoplasma gondii is a coccidian parasite of cosmopolitan distribution, causing

zoonotic toxoplasmosis. Relatively high seroepidemiological incidences of human

toxoplasmosis, con-genital cases were also reported in Korea (Soh et al., 1975;

Choi et af., 1987; Chung et al.,1987) .

The present study aimed to evaluate the chemotherapeutic efficacy of

pyrimethamine(Daraprim**(R)) and sulfadimethoxine (Sulxin**(R)) in mouse model

experimentally infected with 1×10**5 trqphozoites of T. gondii. The average

survival days and vitality of experimentalmice were compared with control groups.

The est and minimal dosages of the drugs and the period of time of treatment

were thirst determined in this experiment, and histopathological findings of morose

liter tissue damaged due to Toxoplasma infection and ultrastructural observations

of parasites and host liver tissue were made.

The results obtained in this stuffy are summarized aa follows :

1. Pyrimethamine was a very potent ansi-Toxoplasma agent, and combination with

sulfa-dimethoxine produced a marked synergistic effect.

2. The average survival days of mice administerd with byrimethamine alone were

significantly extended as compared with those of non-treated control mice, and the

minimaleffective dose of pyrimethamine was 7.25 mg/mouse/day x 5.

Soley given sulfadimethoxine was not effective in experimental murine

toxoplasmosia.

3. The combined administration of pyrimethamine 0.25 mg/day and sulfadimethoxine

1.0mg/day showed better anti-Toxoplasma effect than sole prrimethamine treatment.

To obtain the beat effectiveness, the drupes must be given for 5 consecutive days

starting right after inoculation of the organiams. However, two-fold dilution of

0.25 mg of pyrimethamine (0.125mg) was also acceptable as the minimal dosage of

pyrimethamine.

4. In mice infected with Toxoplasma and administered with minimal effective doses

of auti-Toxoplasma drugs, the infiltration of inflammatory fella around the central

vein, focalnecrosis, dilatation of portal area and fatty change of mousse liver

tissue were hiatopatholo-gically noticed about 2 weeks after administration.

However, histopathological changes of Toxopfusmu-infected lifer tissues were almost

turned to normal figures 25 dabs after admi-nistration.

5. The trophozoites of T. gondii directly treated with auti-Toxoplasma drugs

showed zonally cracked cytoplasm, occurrence of autolytic vacuoles and clumping of

lipoid bodies intheir cytoplasm. Parasitophorous vacuole between Toxoplasma and

lost liver tissue wasrarely observed only in soma pyrimethamine-treated mousy liver

tissue. The line-ups of mouse mitochondria around the parasites were uniquely

observed. The parasites in the parasitophorous vacuoles showed the degenerated

pellioles after treatment of anti-Toxoplasmadrugs, and the cytoplasmic foldings

from the host liver tissue were invading into the vacuoles. Dividing trophozoites

of T.gondii were found only in the liver tissues of non-treated control mice.

In summarizing the results, it is elucidated that combination of pyrimethamine

and sulfa-dimethoxine is more effective for treatment of murine toxoplasmoaia.