Effect of the 252A>G of the lymphotoxin-α gene polymorphism on inflammatory markers in response to cigarette smoking in Korean healthy men

Abstract

[한글]흡연은 복합적인 유독 화합물의 총체로서 사람에게서 산화적 스트레스를 유발 시키는 환경 인자로 알려져 있다. 흡연으로 인해 신체 내에서 광범위하고 해로운 활성을 가진 활성산소 종(reactive oxygen species,ROS) 농도가 비정상적으로 높아지면, 체내의 항산화계의 방어 한계를 넘어서게 되고 그 결과 체내에서 산화반응이 강하게 일어난다. 이런 때에 항산화 시스템의 균형이 깨지면 산화적 스트레스현상이 일어나게 된다. 이러한 현상이 진행되면 노화, 암을 비롯한 여러 질병의 발병 및 진행에 매우 큰 영향을 주게 된다. 또한 lymphotoxin-α의 유전자 다형성은 TNF-α의 농도상승과 관련이 깊은 것으로 잘 알려져 있다.본 논문은 Lymphotoxin-α유전자의 252A>G 단일염기다형성(SNP)과 흡연습관이 혈중 염증성 지표의 농도와 심혈관계질환의 위험과의 관련성을 살펴보고자 하였다.480명의 40~60세의 건강한 성인 남성을 대상으로 흡연의 여부에 따라서 비흡연군(272명)과 흡연군(208)명으로 분류하였다.Genotype의 결과를 보면 흡연자, 비흡연자간의 genotype별 차이는 나타나지 않았다. 그러나 흡연자, 비흡연자 그룹간에 TNF-α, IL-6, CRP, PGF2α 의 농도가 비흡연자에 비하여 흡연자에서 유의적으로 높게 나타났다.(p<0.05).Genotype별로 살펴보면 TNF-α와 PGF2α 의 농도가 두 그룹 모두에게서 G/G genotype을 가진 그룹에서 유의적으로 높게 나타났다.또한 IL-6와 adiponectin은 비 흡연자 그룹에서는 genotype별로 차이가 나타나지 않았지만 흡연자 그룹에서는 IL-6 의 경우 G/G genotype을 가진 경우 유의적으로 높게 측정되었고, adiponectin의 경우에는 G/G genotype을 가진 경우에 비하여 A allele을 가진 경우 유의적으로 높게 측정되었다. 반면 CRP의 농도는 두 그룹 모두에서 genotype별 차이가 나타나지 않았다.그리고 모든 대상자들을 대상으로 TNF-α농도를 기준으로 보았을 때 adioponectin과는 음의 상관관계(r=-0.123, P<0.05)를 얻을 수 있었고, IL-6와는 양의 상관관계(r=0.385, P<0.001)를 갖는 것으로 조사되었다.흡연과 genotype, 흡연-genotype interactive effect로 나누어 보았을 때, TNF-α는 흡연에 대해서 (F=4.897,P=0.028), genotype(F=7.240,P=0.001), 흡연-interactive effect (F=3.882,P=0,001)로 유의적인 효과를 보였고 8-epi PGF2α를 보면 genotype (F=6.748, P-0,010), 흡연(P=3.684, P=0.049), 흡연-genotype interactive effect(F=5.438, P<0.001)로 결과가 나왔다. 반면 IL-6의 경우 genotype(P=2.671, P=0.070)이나 흡연습관(P=3.266, P=0.072) 을 단독으로 보았을 때는 IL-6의 농도 상승에 끼치는 영향이 유의적이지 않았지만, genotype과 흡연 습관의 interactive effect를 보니 영향력이 유의적으로 미치는 것(F=2.634, P=0,016)으로 나타났다.본 연구의 결과를 통해 보았을 때 건강한 한국인 성인 남성에게서 흡연여부와 Lymphotoxin-α 유전자의 252A>G 단일염기다형성이 혈장 TNF-α, IL-6, adiponectin 농도와 소변 내 PGF2α 의 농도와 관련이 있으며 이러한 염증성 지표에 대한 영향력으로 보았을 때 Lymphotoxin-α 유전자의 252A>G 단일염기 다형성과 흡연은 심혈관계질환 위험요소와 관련이 있다고 사료된다.

[영문]Background: The systemic inflammatory response is heightened in smokers. This study examined whether the established cardiovascular risk factor, smoking status, might interact with the lymphotoxin-α (LTA) 252A>G gene polymorphism in determining plasma levels of TNF-α and eventually IL-6, adiponectin and CRP downstream in the inflammatory cascade.Methods & results: After adjustment for age, 208 smokers with an average consumption of 18±1 cigarettes/d had higher levels of TNF-α, IL-6, CRP and urinary excretion of 8-epi PGF2α than nonsmokers (n=272). Nonsmokers with G/G (n=58) had higher concentrations of TNF-α and 8-epi PGF2α than those with A/A (n=90) or A/G (n=124). TNF-α concentrations were higher in smokers than nonsmokers of the same genotype. Smokers with G/G (n=36) showed higher concentrations of TNF-α than those with A/A (n=65). Smokers with G/G had higher levels of circulating IL-6 and urinary 8-epi PGF2α than those with A/G (n=107) or A/A. Furthermore, smokers with A/G or G/G showed lower adiponectin concentrations than those with A/A. The adjusted model TNF-α levels showed main effects of genotype (F=4.897, P=0.028) and for smoking (F=7.240, P=0.001), as well as the smoking status-genotype interaction (F=3.882, P=0.001). TNF-α concentrations had a positive relation with serum concentrations of IL-6 (r=0.385, P<0.001) and a negative relation with adiponectin (r=-0.123, P<0.05).Conclusion: Our results suggest that LTA 252A>G polymorphism may modulate the inflammatory effects and oxidative stress of smoking in healthy men. The detrimental effect of smoking on inflammatory markers and oxidative stress is most clearly seen in men of genotype 252G/G, suggesting a genotype-specific interaction with smoking.