무진행 생존기간과 전체 생존기간의 관계

Abstract

많은 항암제 비교 임상시험에서 시험군과 대조군의 무진행 생존기간이 통계적으로 유의한 결과를 보이는 반면, 전체 생존기간은 유의한 결과를 보이지 못하는 경우가 있다. Broglio & Berry (2009)의 모의실험 결과, 무진행 생존기간은 유의하지만 전체 생존기간은 진행 후 생존기간이 길어질수록 유의하지 못하는 경향을 보였다. 진행 후 생존기간은 질병이 진행 한 시점부터 사망까지의 생존기간을 말한다. 전체 생존기간은 무진행 생존기간과 질병의 진행 후 생존기간의 합으로 정의할 수 있다. 본 연구는 두 군의 생존기간을 비교할 때 무진행 생존기간은 통계적으로 유의하지만 전체 생존기간은 유의하지 못하게 분석되는 이유가 무엇인지 알아보고자 하였다. 일반적으로 두 치료군에 속한 환자 중 질병이 진행된 환자는 무작위 배정된 치료와 무관하게 그 이후의 치료과정은 표준 치료를 받는 등 동일한 치료과정을 거치게 된다. 따라서 두 군의 진행 후 생존기간의 분포는 동일하다고 생각할 수 있고 본 연구에서는 이를 가정하였다. 두 군의 전체 생존기간의 비교에서 차이가 없는 이유는 다음과 같다. 전체 생존기간은 무진행 생존기간과 진행 후 생존기간의 합으로 주어지므로 만약 무진행 생존기간과 진행 후 생존기간이 각각 지수분포를 따르면 전체 생존기간은 hypo-exponential 분포를 따르게 된다. 그래서 두 군의 전체 생존기간을 비교할 때 일반적으로 많이 사용하는 로그-순위 검정은 더 이상 비례위험의 관계를 가정할 수 없으므로 검정력이 낮아질 것으로 생각할 수 있다. 따라서 본 연구에서는 로그-순위 검정과

비례위험의 가정이 만족되지 않을 때에도 사용할 수 있는 여러 가지 검정통계량의 검정력을 모의실험을 통해 비교하였다. 모의실험에서 생존기간의 분포는 무진행 생존기간인 경우 두 군의 평균이 각각 9개월, 6개월, 또는 9개월, 3개월로 가정하였고, 진행 후 생존기간은 두 군의 평균을 동일하게 3개월에서부터 21개월까지 변화하며 모두 지수 분포를 따르는 것을 기본가정으로 하였다. 각 군은 동일하게 150명의 표본이 10개월의 등재기간에 모집되며, 이후 9개월 추적기간을 가정하였다. 마지막 표본 등재일 + 9개월을 기준으로 생존시간의 자료를 중도절단 하였다. 두 생존함수의 비교에 대표적으로 많이 사용하는 로그-순위 검정 이외에 본 연구에서는 시간에 따라 가중치를 달리하는 Gehan, Peto-Peto, Fleming-Harrington (p=0.5, q=0.5)과 Renyi type test의 검정력을 비교하였다. 반복수는 각 상황에 따라 1000번으로 하였다. 두 군의 무진행 생존기간의 평균이 각각 9개월, 6개월인 경우와 9개월 3개월인 경우, 그리고 진행 후 생존기간의 평균을 여러 가지로 변화하면서 전체 생존기간의 비교에 대한 검정력을 비교 한 결과 여러 가지 통계량의 검정력에는 큰 차이가 없이 비슷한 결과를 보였다. 전반적으로 로그-순위 검정통계량이 높은 검정력을 보였다. 또한 진행 후 생존기간의 평균이 길어질수록 모든 검정통계량들의 검정력이 낮아지는 모습을 보였으나 이는 사망사건의 발생이 적어지기 때문이다. 두 항암제 비교 임상시험에서 무진행 생존기간은 유의한 결과를 보이나 전체 생존기간에서는 유의하지 못한 결과를 보이는 이유는 다음과

같이 생각할 수 있다. 첫째, 연구 설계 단계에서 일차변수를 무진행 생존기간에 초점을 두어 대상자 수를 산정하게 되면 전체 생존기간의 비교에서는 사건 수가 적기 때문에 통계적인 검정력이 낮아지게 된다. 둘째, 질병의 진행을 경험한 환자들이 표준 치료를 받는 등의 이유로 두 군의 전체 생존기간에 대한 위험함수는 비례하지 못한 관계로 바뀌게 되므로 이로 인한 검정력의 손실을 생각 할 수 있다. 그러나 후자는 본 연구의 결과 그리 큰 문제가 되지 않음을 모의실험을 통해 확인할 수 있었다. 따라서 두 항암제 비교 임상시험에서 검정력을 유지하는 표본의 크기가 무엇보다 중요하다.