히스톤 아세틸화 저해제를 이용한 염증성 치매 제어 기전 규명

Abstract

알츠하이머병 (Alzheimer’s disease, AD) 에서 중요한 것은 아밀로이드의 침착이며 이에 따른 염증 매개 물질에 의해 병리적 현상이 진행된다. NF-κB (Nuclear factor-kappaB) 는 HAT (histone acetyltransferase) 단백질에 의해 아세틸화 되어 세포의 핵으로 들어가 활성이 증가되면서 염증 유발관련 주요 단백질 유전자의 전사를 활성화 시킨다고 알려져 있다. 따라서 AD에서 HAT 단백질 저해제를 통한 NF-κB 의 활성화 억제는 질환의 진행 억제에 중요한 치료 방법이 될 수 있다. 본 연구에서는 HAT 단백질 저해제를 이용하여 소교세포와 치매 동물 모델에서 아밀로이드 베타 (Amyloid-beta, Aβ) 로 인하여 증가된 염증 관련 인자들이 항 HAT활성을 가진 gallic acid로 인하여 억제되는 것을 확인 하였다. 천연물에서 유래한 HAT 저해제인 gallic acid 처리 시 Aβ로 손상되었던 마우스 신경 세포가 회복되었고, 그로 인한 NF-κB p65의 아세틸화가 감소되는 것을 확인하였다. Aβ로 인하여 과발현된 염증 관련 인자들 iNOS, COX-2, TNF-α, IL-1β가 Gallic acid를 처리 하였을 때 감소되는 것을 mRNA와 단백질 수준에서 확인 하였고, 이러한 결과는 일차배양한 마우스 미세소교세포에서도 같은 결과를 가져왔으며, 치매 동물 모델 마우스 뇌 조직에서도 과발현된 염증 관련 인자들이 감소 하는 것을 알 수 있었다. 또한, Aβ를 주입하여 치매 동물 모델로 제작한 마우스의 행동 실험을 통하여 Aβ로 인하여 감소되었던 인지능력과 학습능력이 gallic acid를 처리 하였을 때 그 능력이 다시 증가하는 것을 확인 하였다.이를 통하여 항 HAT 물질인 gallic acid 처리시 NF-κB 의 활성이 저해되고 그 염증 표적 인자들이 감소하며, 치매 동물 모델에서도 그 효과를 확인한 결과 HAT 저해제의 염증성 치매 치료제로서의 개발 가능성이 높음을 알 수 있었다.