Tumor necrosis factor-α polymorphism and mannose binding lectin gene mutations in various status of hepatitis B Virus infection

Abstract

[한글]

바이러스성 간염의 병리를 밝히기 위한 분자유전학적 연구가 많이 이루어지고 있다. Tumor necrosis factor-α의 promoter -308 부위의 유전적 다형성이 만성 B형 간염과 관련이 있다는 보고가 있었다. 또한 mannose binding lectin (MBL)의 변이가 혈청내 MBL 농도 감소를 일으켜 면역 결핍으로 인한 만성 B형 간염이 발생한다는 보고도 있었다.

본 연구에서는 염증 반응 및 감염 병원체 제거에 중요한 싸이토카인인 TNF-α 의 발현을 조절하는 것으로 알려진 promoter 부위의 유전자 다형성과 innate immunity에서 중요한 역할을 하고 phagocytosis를 유발하는 MBL의 변이가 다양한 B형 간염 바이러스 감염상태에서 관련이 있는지를 알아보았다.

총 419명의 대상 환자들을 대상으로 하였으며, 이들을 다음과 같이 세 군으로 분류하였다. 1) 비노출군 [89명 HBsAg(-), anti-HBc(-), anti-HBs(-)], 2) 자연치유군 [85명, HBsAg(-), anti-HBc and anti-HBs(+)], 3) 만성 간염군 [245명, HBsAg(+), anti-HBc(+), anti-HBs(-)]. 만성간염군은 비활동성, 만성 보유자군과 만성 간염, 간경변증, 간세표암을 포함한 진행성 질환군으로 세부 분류하였다. TNF-α 와 MBL은 ABI Prism SNaP shot ddNTP primer extension kit을 사용하여 변이를 관찰 하였다.

자연 치유군 (25.9%) 에서 TNF-α promoter -308부위의 G 에서 A의 전환이 만성 간염군 (6.1%)에 비해 통계적으로 높게 관찰되었다 (P<0.001). 한편 TNF-α -238 promoter 의 G에서 A 전환과 MBL codon 54 변이는 각 군간에 유의한 차이를 보이지 않았다.

TNF-α 유전자 promoter -308 부위의 G에서 A 전환이 자연 치유군과 연관성이 있는 것으로 보아 이 부위의 유전자형이 TNF-α 매개기전에 영향을 주며 이것이 B형 간염 바이러스의 제거에 관련이 있을 것으로 생각되어진다. 반면 MBL gene 의 codon 54부위의 변이는 바이러스의 제거 및 질병의 진행성과는 관계가 없는 것으로 생각된다.

[영문]Molecular genetic studies have increased our understanding of the pathogenesis of viral hepatitis. Tumor necrosis factor (TNF)-α polymorphism in the promoter region at position -308 was reported to be associated with chronic hepatitis B infection. Mutation of mannose binding lectin (MBL) was also reported to be related with chronic hepatitis B probably due to immuodeficiency caused by low serum level of MBL. We conducted the present study to investigate the association of MBL gene mutations and TNF-α promoter polymorphism with host''s susceptibility to various courses of HBV infection in Korean.

A total of 419 subjects were classified into three groups according to the various status of HBV infection; 1) unexposed group (UE) [n=89, HBsAg(-), anti-HBc(-), anti-HBs(-)], 2) spontaneously cleared group (SC) [n=85, HBsAg(-), anti-HBc and anti-HBs(+)], 3) chronic carrier group (CC) [n=245, HBsAg(+), anti-HBc(+), anti-HBs(-)]. CC was further subdivided into two groups [① non-progressive group (NP, n=85); inactive carrier, ② progressive group (P, n=160); chronic hepatitis, cirrhosis or HCC]. TNF-α promoter polymorphisms and MBL gene mutations were analyzed by ABI Prism SNaPshotTM ddNTP primer extension kit. The frequency of G to A transition at -308 TNF-α gene was statistically higher in SC (25.9%), compared to CC (6.1%, P<0.001). The frequency of TNF-α -238 polymorphism was not different between the three groups. Substantial genetic association was also noted between TNF-α promoter -308 and HLA-DRB1*13. MBL gene codon 54 mutation was not associated with HBV clearance (P=0.132) and progression of HBV infection (P=0.136).

Our findings suggest the association between the TNF-α promoter polymorphism at position -308 and clearance of HBV infection. But MBL gene mutation at codon 54 showed no considerable differences among three groups, suggesting no correlation with viral clearance and disease progression.