Homeobox gene Caudal functions as an immuno-responsive transcription factor for Rel/NF-kB-dependent and independent antifungal response in Drosophila innate immunity

Abstract

[한글]

대부분의 생물체는 초기 병원균에 대항하는 선천성 면역체계를 가지고 있고, 이러한 초기 면역반응에 있어서, 항균 펩타이드가 매우 중요한 역할을 수행한다고 알려져 있다. 초파리 내에서도, 많은 종류의 항균 펩타이드가 존재하고, 침입균을 제거하는데 있어 중요한 기능을 한다고 알려져 있다. 또한 모든 초파리 항균 펩타이드 유전자의 promoter regione에는 kB-motif가 존재하고 있고, 이러한 kB-motif가 항균 펩타이드 유전자의 발현유도에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 그러나, 최근에 항균 펩타이드 유전자의 발현유도에 대한 많은 연구를 통하여, Rel/NF-kB 이외의 다른 전사인자가 존재하고, 이러한 전사인자가 초파리 면역유전자의 발현조절에 중요 할 수 있다는 가능성을 제시하게 되었다. 따라서 본 연구에서는, 세포수준에서, 초파리 homeobox 유전자로 알려진 caudal이 병원균 감염시 Rel/NF-kB와의 상호작용에 의해 초파리 항균 펩타이드인

Drosomycin의 발현조절에 중요한 전사인자임을 밝혔고, 또한, 초파리 내에서의 Caudal의 발현과 활성을 억제하는 형질전환 초파리를 이용하여, 위의 사실을 확인하였다. 한편, 또 다른 항균 펩타이드인 CecropinA1 promoter region내에 Caudal 전사인자가 결합하는 특정 위치를 찾았으며, 이러한 결과를 토대로, 형질전환 초파리를 만들었다. 이러한 형질전환 초파리를 이용하여, Caudal이 Rel/NF-kB 전사인자에 의존 없이 조직 특이적인 방법으로 CecropinA1의 발현조절에도 중요한 역할을 한다는 것을 밝혔다. 결과적으로, 본 연구는 초파리의 면역 신호전달에 있어서, Caudal이 면역반응에 관계하는 다양한 조직에서, 기존의 Rel/NF-kB와는 다른 전사인자로서 기능함을 초파리 모델시스템을 이용하여 제시하였고, 이러한 결과를 토대로, 인간의 선천성 면역체계를 조직 특이적인 측면으로 이해함에 있어서 중요한 연구가 되리라 기대된다.

[영문]

The hallmark of the innate immunity in Drosophila is the rapid and signal-dependent induction of Rel/NF-kB-dependent antimicrobial peptide genes. Although the kB-motif, found in all known antimicrobial peptide genes, plays a pivotal role in the initial induction of innate immune response, the possible involvement of transcription factors other than Rel/NF-kB has been proposed for the infection-induced cooperative regulation and the constitutive expression of the immune genes. However, the molecular identities and exact mechanisms of such transcription factors remain obscure. Here, we present evidence showing

that the Drosophila homeobox gene product Caudal is both necessary for the full activation of the Rel/NF-kB-dependent antifungal Drosomycin gene and the constitutive expression of the

Rel/NF-kB-independent antifungal Drosomycin gene, and antibacterial CecropinA1 gene in a tissue specific manner. The ectopic expression of Caudal drastically enhances the basal

Drosomycin reporter activity in vivo, and in vitro. Moreover we found that Caudal co-immunoprecipitates with Dif/NF-kB and functionally cooperates in the induction of the Drosomycin gene expression in Drosophila immune cells. Furthermore, using transgenic fly that interfere the endogenous caudal expression and activation, we confirm that caudal functions as activator for Drosomycin gene expression in Rel/NF-kB-dependent or Rel/NF-kB-independent way in a tissue specific manner, and we also showed that Caudal functions as repressor in specific region of whole intestine. As a result, we suggest that Caudal, transcription factor other than Rel/NF-kB, functions as a regulator of Drosophila innate immune signaling pathway, and give the insight to studying the immune response in epithelia of local immune tissues.