미세변화 신증후군 환아에서 사이클로스포린 치료 후 Osteopontin과 Transforming Growth Factor-β의 발현

Abstract

[한글]

사이클로스포린(cyclosporine)은 효과적인 면역 억제제로서 현재에는 장기 이식 후 뿐 아니라 다양한 자가면역성 질병에서 그 사용 범위를 넓히고 있다. 신독성은 사이클로스포린의 대표적인 부작용으로서 그 특징적인 조직학적 소견은 간질의 섬유화와 세동맥의 초자양 변화이다. 간질 섬유화에는 전통적으로 TGF-b가 관여하는 것으로 알려져 있으며 최근에 osteopontin이라는 단백도 관여한다는 사실이 동물 실험을 통해 알려지고 있다.

Osteopontin은 처음에 골조직에서 분리된 인산화단백으로서 사람의 신장에도 정상적으로 존재한다. 대식세포의 화학주성인자로 작용하여 다양한 질병 상황에서 발현이 증가하는데 특히 TGF-b를 분비할 수 있는 대식세포를 유입하도록 하는 역할을 하여 신장의 간질 섬유화에 기여하는 것으로 알려져 있다.

사이클로스포린에 의한 간질 섬유화에 osteopontin이 관여한다는 사실이 여러 동물 실험을 통하여 알려져 있으나 사람에서는 아직까지 분명한 결론을 얻지 못하고 있다. 동일 환자에서 사이클로스포린 치료 전과 후에 두 번 생검을 시행한 신장 조직에서 osteopontin과 TGF-b의 발현을 조사하여 사이클로스포린과 이들의 관계를 밝히는 것이 본 연구의 목적이다.

연세의대 세브란스 병원 소아과에서 신장 생검으로 미세변화 신증후군으로 진단 받은 19예를 대상으로 하여 사이클로스포린 치료 전 조직 검사 검체를 대조군으로 하고, 치료 후 조직 검사 검체를 비교군으로 하였다. 사구체 메산지움과 세뇨관에서의 osteopontin 발

현과 간질에서의 TGF-b 발현을 면역조직화학염색으로 측정하였다.

사이클로스포린 치료 후 사구체 메산지움과 세뇨관에서 osteopontin의 발현이 의의 있게 증가하였지만 간질에서 TGF-b의 증가는 뚜렷하지 않았다. 또한 세뇨관의 osteopontin과 간질의 TGF-b의 변화는 광학현미경으로 관찰되는 간질 섬유화와는 상관관계가 없었다. 따라서 사이클로스포린 사용시 osteopontin의 발현의 증가와 간질 섬유화 간에는 직접적인 연관이 없는 것으로 사료된다.

본 연구의 결과 실험 동물에서와는 달리 사람의 신장에서 osteopontin은 간질 섬유화에 직접 관여한다기 보다는 .신장 손상에 대한 표지자로서의 의미가 있다고 추정된다.

[영문]

Cyclosporine is an effective immunosuppressive agent initially developed for solid organ transplantation, however, its indication has been widened to various immune-mediated disorders including many glomerulonephritises. One of the most important adverse effects of long-term cyclosporine therapy is nephrotoxicity, the morphologic changes of which include interstitial fibrosis and arteriolar hyalinization. Transforming growth factor-beta (TGF-b) is a well-known fibrogenic

cytokine involved in the process of renal interstitial fibrosis of cyclosporine nephrotoxicity. Recently, several authors have shown that osteopontin, a kind of phosphoprotein, also plays an important role in the development of interstitial fibrosis by acting as a macrophage chemoattractant and increasing the production of TGF-b in experimental cyclosporine nephrotoxicity. However, the relationship among cyclosporine, osteopontin, and TGF-b in human has not been clearly documented so far.

We studied expression of osteopontin and TGF-b in children with minimal change nephrotic syndrome treated with cyclosporine to demonstrate whether there is a similar relationship between cyclosporine toxicity and osteopontin expression as previously shown in animal models. Nineteen children (15 males and 4 females) were the subject of study. Renal biopsies had been performed before and after the cyclosporine therapy (mean duration: 15.9 months). In 5 patients, additional biopsies were performed after completing cyclosporine treatment (mean: 26 months).

The expressions of osteopontin and TGF-b were evaluated by immunohistochemistry in the glomeruli and tubulointerstitium.

Osteopontin expression was significantly increased in the glomerular mesangium and tubules after cyclosporine treatment. But there was no statistically significant increase of TGF-b in the interstitium. There was no significant increase in tubular

osteopontin and interstitial TGF-b expression in cases developing interstitial fibrosis after cyclosporine treatment compared with cases those not developing interstitial fibrosis. No significant changes in osteopontin or TGF-b expression

were observed in subsequent 5 biopsy samples after discontinuation of cyclosporine

compared with the first follow up biopsies. These results suggest that osteopontin is a nonspecific marker of renal injury rather than a mediator of interstitial fibrosis in cyclosporine nephrotoxicity of human.