유방의 침윤성 관암종에서 Anaphase-promoting complex의 발현과 예후 인자와의 관계

Abstract

[한글]

Anaphase-promoting complex(APC)는 11개의 아형으로 이루어진 복합 단백질로서, 유사분열기 중 중기에서 후기로 진행을 촉진시켜 세포가 유사분열을 마치고 두 개의 딸세포로 나누어지게 한다. 또한 APC는 염색체 분리과정에 중요한 역할을 하는데, 이 과정에서 APC에 이상이 있게 되면 비배수형(aneuploidy)이 발생된다. 유방암에서 비배수형은 불량한 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 APC가 종양세포의 증식을 억제하는 유전자로 작용할 가능성이 있으나, 유방암을 포함한 암 조직에서 APC의 발현에 관한 연구는 아직까지 없다. 이에 본 연구는 침윤성 유방암에서 이미 잘 알려져 있는 예후 인자들과 APC의 발현이 어떤 연관성이 있는지 알아보고자 하였다. 연구재료는 1996년부터 2000년 5월까지 연세대학교 원주의과대학 부속 원주기독병원에서 유방의 침윤성 관암종으로 진단 받고 외과적 절제술을 받은 환자의 조직표본 108예를 대상으로 하였다. 각 환자의 임상소견과 조직학적 등급을 재검토하였으며, APC 및 에스트로겐 수용체 유무를 보기 위해 이에 대한 면역조직화학염색을 시행하였고, 세포증식 정도를 보기 위해 Ki-67에 대한 면역조직화학염색을 시행하였다. 또한 유세포 측정기를 이용하여 DNA 배수성 양상, 합성기 분획, G2M기 백분율과 증식지수를 분석하여, 이들 결과와 임상병기 및 조직학적 등급과의 관계를 알아보았다. 유방의 침윤성 관암종에서 핵등급과 APC발현의 상관관계는 핵등급이 1, 2, 3인 경우, 각각 APC양성이 6예(100.0%), 57예(65.5%), 5예(33.3%)로 핵등급이 낮을수

록 APC의 발현이 높았으나 통계학적 유의성은 없었다. 유사분열수와 APC발현의 상관관계는 10군데의 고배율 시야당, 유사분열수가 10개 미만, 10-19개, 20개 이상일 때로 나누어 보았을 때, APC양성인 경우가 각각 37예(75.5%), 26예(63.4%), 5예(27.8%)로 유사분열수가 낮을수록 APC발현이 의미있게 높았다(p=0.0016). 조직학적 등급에 따른 APC양성율은 I, II, III 등급인 경우, 각각 28예(84.4%), 33예(60.0%), 7예(35.0%)로, 조직학적 등급이 낮을수록 APC양성율은 의미있게 높았다(p=0.0011). APC양성인 경우 Ki-67 표지지수 천분

율의 평균값은 221.7, APC음성인 경우 317.9로, Ki-67 표지지수가 낮은 경우에 APC의 발현이 의미있게 높았다(p=0.0091). 유세포 측정기를 이용한 세포주기분석 결과, DNA 배수성 양상이 이배수형인 경우 APC발현 양성율은 94.1%(16/17), 비배수형인 경우 APC양성율

이 57.1%(44/77)로 이배수형인 경우 비배수형에 비하여 APC양성율이 의미있게 높았다(p=0.0095). 임상병기에 따른 APC양성율은 병기 I, II, III에서 각각 15예(78.9%), 39예(60.0%), 14예(58.3%)로 병기가 낮을수록 APC양성율은 높았지만 통계학적 의의는 없었다.이상의 결과에 의하면 유방의 침윤성 관암종에서 유사분열수가 적고 조직학적 등급이 낮을수록, Ki-67 표지지수가 낮을수록, 그리고 DNA 배수성 양상이 이배수형일 때 APC발현이 높았다. 따라서 APC발현은 유방암의 좋은 예후 인자로서 의미가 있다고 생각되며, 아마도 APC발현의 소실이 유방암의 진행과 밀접한 관련이 있을 것으로 생각된다.

[영문]

The role of anaphase-promoting complex(APC) is to promote the degradation of mitotic cyclins and other substrates involved in sister chromatid adhesion. The APC appears to be responsible for degradation of cyclin B and may have a potential role in the loss of control of cell proliferation in mammalian cells. However, a direct link between defects in APC components and oncogenesis has not been estabilished.

This study is to investigate the relationship between APC expression and variable prognostic factors in invasive ductal carcinoma of breast.We evaluated 108 cases of invasive ductal carcinoma surgically resected at Wonju Christian Hospital, Wonju

College of Medicine, Yonsei University from January, 1996 to May, 2000. Immunohistochemical stains for APC, estrogen receptor, and Ki-67 were done in paraffin sections using the avidin-biotin complex method. The results were compared with clinical and pathologic parameters and flow cytometric DNA analysis factors.

Forty cases (37.0%) showed immunopositive reaction for APC. The APC positivity in histologic grade I, II, and III were 28 cases (84.4%), 33 cases (60.0%), and 7 cases (35.0%), respectively(p=0.0011). Also the APC expression in cases with number of mitosis less than 10, 10-19, and more than 20 per 10 high power fields, were in 37cases (75.5%), 26cases (63.4%), and 5 cases (27.8%), respectively(p=0.0016). The mean value of Ki-67 labeling index was 221.7 in the APC-positive group and 317.9 in

the APC-negative group(p=0.0091). In cases with diploid pattern, APC positivity was 94.1%(16/17) and in cases with aneuploid pattern, APC positivity was 57.1%(44/77) showing the higher APC expression in cases with diploid pattern(p=0.0095). The APC

expression rate increased significantly with decreasing histologic grade, with decreasing mitotic activity, or in low Ki-67 labeling index, and in diploid group(p<0.05). The APC expression was not statistically correlated with clinical stage, tumor sizes, and estrogen receptor status. These findings suggest that positive APC expression may be considered as a good prognostic factor of invasive ductal carcinoma and may be related with progression of breast cancer.