대장암 세포 특이적인 CDX1에 의한 Cyclooxygenase-2 발현 조절

Abstract

[한글]

COX의 inducible isoform인 cyclooxygenase2 (COX-2)는 대장암에서 중요한 역할을 한다.

COX-2 발현에 관여하는 많은 전사 인자가 보고 되었지만 대장 특이적인 COX-2 전사 인자에 관해서는 보고된 바 없다. 이에 본 연구는 대장암 특이적 oncogene인 CDX1에 의한 COX-2 발현 조절에 관해서 알아보았다. 그 결과, 1) Caco-2 세포에서 CDX1의 발현은 COX-2 reporter gene 발현을 조절하는 반면에 CDX2는 아무런 영향이 없었고, 2) 이러한 COX-2의 reporter gene 발현은 대장암 세포 특이적으로 관찰되었으며, 3) COX-2 promoter mutant 실험을 통해 CDX1에 의한 COX-2의 발현 조절은 AP-1과 CRE를 통해서 일어난다는 것을 알았다. 또한 4) AP-1과 CRE minimal promoter의 발현이 CDX1에 의해 조절되며, 5) AP-1과 CRE를 mutation 시킨 COX-2 promoter의 CDX1에 의한 발현양은 wild type COX-2 promoter에 비해 현저하게 감소하였다. 이러한 결과들을 정리하면, CDX1의 대장암 세포에서 COX-2에 대한 조절 기작은 대장암 세포 특이적인 AP-1과 CRE의 활성화에 의해 일어난다고 볼 수 있다. 이러한 실험 결과는 대장암 발생과 진행에 있어서 CDX1의 oncogenic potential에 대한 가능성을 제시할 수 있을 것이다.

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핵심 되는 말 : 대장암, COX-2, CDX1, AP-1, CRE Cell type specific regulation of cyclooxygenase2 by CDX1 in colon cancer cell

[영문]

Cyclooxygenase 2 (COX-2) is an inducible isoform of prostaglandin H synthase which is thought to play an important role in colon carcinogenesis. Although many transcription factors responsible for the modulation of COX-2 expression have been reported, intestine-specific transcription factor for COX-2 induction is presently unknown. Here we present evidence showing that intestine-specific oncogenic homeotic protein CDX1 is involved in the upregulation of COX-2 transcription. We found that 1) Ectopic expression of CDX1 in Caco-2 cells enhances basal COX-2 reporter activity whereas overexpression of CDX2 gives no noticeable effect, 2) this CDX1-induced COX-2 reporter activity is observed only in the intestine cells, 3) reporter assay with various mutant constructs for COX-2 promoter reveals that CDX1 upregulates COX-2 expression via AP-1 and CRE sites, 4) minimal AP-1 and CRE reporter activity can be enhanced by overexpressing CDX1 in an intestine-specific manner 5) CDX1-induced COX-2 reporter activity is drastically reduced when AP-1 and CRE sites are simultaneously mutated. All together, these results suggest that CDX1 up-regulates COX-2 expression through AP-1 and CREB signaling in an intestine-specific manner. Although the role of CDX1 in colorectal cancer is presently controversial, our results may explain the possible oncogenic potential of CDX1 in the intestine tumorgenesis.