특발성 저신장증환아에서 성장호르몬 수용체의 돌연변이 및 부분적 성장호르몬 저항성

Abstract

[한글]특발성 저신장증은 내분비 질환, 염색체이상, 만성질환 등 알려져 있는 저신장증의 원인들이 모두 배제된 저신장증이다. 특발성 저신장증에서 성장호르몬농도는 성장호르몬 결핍증보다는 증가되어 있고 IGF-I 농도는 정상 범위에 있으나 낮은 편에 속한다. 특발성 저신장증에서는 성장호르몬 농도가 정상임에도 불구하고 저신장증을 나타내므로 성장호르몬 수용체의 이상으로 인한 성장호르몬 저항성이 관련되어 있을 것으로 생각되고 있다. 국내에는 특발성 저신장증에서 성장호르몬 저항성에 대한 연구가 없는 상태이다. 본 연구에서는 특발성 저신장증에서 부분적 성장호르몬 저항성의 존재 유무를 조사하고 성장호르몬 저항성이 성장호르몬 수용체 유전자의 이상에서 기인되는지 알아보고자 하였다. 25명의 특발성 저신장증 환아와 30명의 정상 대조군을 대상으로 성장호르몬 수용체 유전자를 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

특발성 저신장증 환아에서 성장호르몬 저항성 평가를 위하여 IGF-I 생성검사를 시행한 결과 IGF-I 농도는 유의한 증가를 보였다. 그러나 IGFBP-3 농도 및 IGF-I과 IGFBP-3 비율은 성장호르몬 투여 전 후에 유의한 차이가 없었다. 성장호르몬 투여에 대한 반응도와 신장표준편차지수변화의 상관성을 볼 때 delta IGF-I의 증가에 따른 delta HTSDS의 증가가 유의하지 않아 IGF-I의 증가에도 불구하고 이에 따른 유의한 성장촉진효과가 관찰되지 않았다. Delta IGFBP-3와 delta HTSDS사이에도 유의한 상관성이 관찰되지 않았다. 이는 특발성 저신장증 환아에서 부분적 성장호르몬 저항성이 존재함을 의미한다.

특발성 저신장증 환아 25명과 정상 대조군 30명에서 성장호르몬 수용체 유전자를 분석한 결과 exon 6상에 있는 168번째 아미노산을 이루는 염기서열 중 세번째 염기 adenine이 guanine으로 치환된 점돌연변이가 존재하는 것을 확인하였으며 합성되는 아미노산은 같은 polymorphism으로 추정되는 소견이었다. 168번째 아미노산의 점돌연변이는 특발성 저신장증 환아들에서 발생빈도가 높은 것으로 알려진 것으로 본 연구에서는 55명 전원에서 guanine으로 확인되어 외국 보고에 비하여 높은 빈도임을 확인하였다. 특발성 저신장증 환아군과 대조군에서 이형접합체가 차지하는 비율은 유의한 차이가 없었다. Exon 10상에 있는 526번째 아미노산을 이루는 첫번째 염기는 adenine과 cytosine 두 가지가 확인되어 우리나라에 L526I 변이형이 존재함을 확인하였다. 특발성 저신장증 환아군과 대조군에서 adenine과 cytosine이 차지하는 비율은 유의한 차이가 없었다. Exon 3과 exon 8상의 돌연변이는 발견되지 않았으나 기존의 서구인에서의 보고와 다른 intron 염기서열을 가지고 있음을 확인하였다. 특발성 저신장증 환아 및 대조군 모두에서 exon 3 근접부 intron의 염기서열에서 하나의 염기 결실이 확인되었고 exon 8 근접부 intron의 염기서열에서 1개 혹은 2개 염기 결실이 5군데에서 확인되었으며 한 곳에서 점돌연변이가 관찰되었다. 이 염기서열은 일본인과 한국인에서 동일하였다.

결론적으로 특발성 저신장증에는 부분적 성장호르몬 저항성이 존재하는 것으로 생각된다. 그러나 부분적 성장호르몬 저항성이 성장호르몬 수용체 유전자의 돌연변이로 설명되지는 못하였다. 특발성 저신장증 환아군과 대조군에서 동일하게 서구인과 다른 염기서열이 존재한다는 사실은 성장호르몬 수용체 유전자의 인종간의 차이를 나타내는 것으로 생각된다. 성장호르몬 수용체의 polymorphism으로 알려져 있는 부위에서 변이형의 빈도가 외국에 비하여 높다는 점은 평균 신장치가 외국과 비교 시 차이를 보인다는 사실과 관련지어 생각될 수 있다. 앞으로 이형접합체를 포함한 이들 성장호르몬 수용체 유전자의 변이형이 성장호르몬 수용체의 기능적 차이와 연관되는지에 대한 규명이 이루어져야 할 것으로 생각된다.

[영문]The children with idiopathic short stature are classified on the base of exclusion criteria (dysmorphic features, endocrine diseases, chromosomal abnormalities, malnutrition and underlying systemic illness). Short stature with normal or increased circulating growth hormone and low IGF-I levels indicates that partial growth hormone insensitivity may play a role in idiopathic short stature. As in Laron syndrome which growth hormone receptor defects are responsible for the short stature, some heterozygous defects of the growth hormone receptor gene were reported in idiopathic short stature.

The present study was performed to investigate whether partial growth hormone insensitivity is observed in children with idiopathic short stature and whether partial growth hormone insensitivity is related to growth hormone receptor defect.

Twenty-five children with idiopathic short stature were studied and 30 normal children were enrolled as control. Anthropometric measurement and IGF-I generation test were performed. The growth hormone receptor gene was amplified by PCR, from leukocyte-derived DNA and sequenced directly.

Despite increased IGF-I after growth hormone treatment, there was no significant correlation between delta IGF-I and delta HTSDS, as well as between delta IGFBP-3 and delta HTSDS indicating partial growth hormone insensitivity in children with idiopathic short stature. When growth hormone receptor gene were analyzed, polymorphism was observed. That is, adenine which is third base for 168th amino acid was guanine. Furthermore this finding was observed in 100% of 55 children examined, which was quite higher incidence compared to previous report from other country. The first base of 526th amino acid was either adenine or cytosine or heterozygous of adenine and cytosine, suggesting an occurrence of I526L variant. Deletions of one or two bases in flanking region of exon 3 and 8 were confirmed in Korean, the same as it occurs in Japanese. There are differences in the sequences of human growth hormone receptor gene among different ethnic populations. Wide variation of phenotype in idiopathic short stature cannot clearly be explained by growth hormone receptor gene alone. Variation or polymorphism of growth hormone receptor gene remains to be functionally analysed.

In conclusion, idiopathic short stature might due to the partial growth hormone insensitivity which is resulted by mutation of growth hormone receptor gene.