제2형 당뇨병환자에서 경동맥 내중막비후의 위험인자로서 인슐린저항성, 항산화체계 및 호모시스테인의 관계

Abstract

[한글]동맥경화증에 의한 대혈관질환은 제2형 당뇨병 사망의 가장 중요한 원인으로 인슐린저항성과 고혈당, 고혈압, 이상지질혈증, 혈액응고 장애 등 관련인자의 복합적 작용에 의하여 발생한다. 최근 기존의 위험인자들이 산화스트레스를 증가시킴에 따라 세포내 신호전달체계 및 염증성 반응이 자극되어 동맥경화증이 야기되는 기전이 제시되어, 동맥경화증의 고 위험군에서 체내 항산화체계를 강화하여 치료 및 예방에 적용하고자 하는 시도가 활발히 진행되고 있다. 또한, 새로운 위험인자로 기대되고 있는 호모시스테인(homocysteine)의 혈관손상기전에 산화스트레스가 매개하는 것으로 알려짐에 따라, 단백질대사와 관련한 음식, 효소 유전자, 보조 활성인자 등을 포함한 광범위한 접근이 이루어지고 있다.

본 연구는 정상인, 제2형 당뇨병, 관상동맥질환 환자를 대상으로 인슐린저항성과 호모시스테인 및 항산화비타민의 관계를 분석하고 경동맥 내중막두께와의 연관성을 평가하여, 이들이 동맥경화증에 관여하는 역할 및 상호관계를 알아보고자 하였다.

1. 인슐린감수성 지표인 포도당 이용률(total glucose disposal rate)은 정상인에 비하여 제2형 당뇨병 및 관상동맥질환군에서 현저히 낮았다. 제2형 당뇨병군에서 레티놀(retinol), β-카로틴(carotene), 크립토잔틴(cryptoxanthin), 관상동맥질환군에서 β-카로틴과 크립토잔틴 농도가 정상군에 비하여 유의하게 낮게 관찰되었다.

2. 레티놀, β-카로틴, 크립토잔틴, α/γ-토코페롤(tocopherol)과 포도당 이용률은 나이, 체질량지수, 공복 혈당 및 호모시스테인 농도를 보정한 후에도 유의한 양의 상관관계를 보였으며, 공복 호모시스테인 농도와 포도당 이용률의 관계는 나이, 체질량지수, 흡연, 음주, 비타민 B12, 엽산, 혈청 크레아티닌 농도를 보정한 후에도 유의함을 확인할 수 있었다. 그러나 공복 호모시스테인과 항산화비타민 농도의 독립적인 연관성은 관찰할 수 없었다.

3. 대상자에서 2시간 동안 고 인슐린혈증(100 μU/mL)을 유도하여 각 군 및 포도당 이용률의 삼분위당 항산화비타민과 호모시스테인 농도의 변화를 관찰한 결과, 정상군과 포도당 이용률 상위 삼분위 군에서 레티놀, α/β-카로틴, 크립토잔틴, α/γ-토코페롤 농도가 현저히 감소하였으나, 당뇨병 및 관상동맥질환군, 포도당 이용률의 중등도 및 하위 삼분위군의 대다수에서 유의한 변화를 관찰할 수 없었다.

4. 경동맥 평균 및 최대 내중막두께는 나이 및 체질량지수를 보정한 후에도 제2형 당뇨병 및 관상동맥질환 유무, 총 콜레스테롤, 공복 호모시스테인 및 포도당 이용률과 유의한 관계를 보였다. 나이, 체질량지수, 공복 혈당을 보정한 후에도 레티놀, β-카로틴 및 크립토잔틴은 경동맥 평균 및 최대 내중막두께와 유의한 음의 상관관계를 보였다.

5. 다중회귀분석 결과 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 유전자(C677T) 동형접합자(VV)는 인슐린 저항성과 독립적으로 공복 호모시스테인 농도의 증가와 관계함을 알 수 있었으나, 경동맥 내중막두께와 연관성은 관찰할 수 없었다. Methionine synthase (MS)의 G 대립 유전자(A2756G)와 공복 호모시스테인 및 경동맥 내중막두께의 연관성은 관찰되지 않았다.

이상의 결과로, 제2형 당뇨병 및 관상동맥질환 환자에서 경동맥 내중막두께의 위험인자로 관찰되는 호모시스테인 증가 및 항산화비타민 감소가 인슐린 저항성과 밀접히 연관되어 있음을 알 수 있었다. 따라서 향후, 호모시스테인 농도를 낮추거나 항산화체계를 강화하는 임상 중재에 인슐린저항성의 역할을 신중히 고려하여야 할 것으로 생각한다.

[영문]Insulin resistance is a main pathogenesis of type 2 diabetes and common phenomenon of risk factors for atherosclerosis. Evidence has accumulated indicating that generation of reactive oxygen species, namely oxidative stress, may play an important role in the process of vascular disease. Therefore, role of antioxidants, such as tocopherol, carotenoids and retinol, has been carefully considered in the primary or secondary prevention of cardiovascular disease. Recently, independent association of total homocysteine level (tHcy) with cardiovascular disease has been observed in some prospective epidemiological studies. The process of tHcy to vascular lesion were also suggested to be the generation of reactive oxygen species by oxidation of homocysteine. This study was performed to evaluate the inter-relationships of insulin resistance with tHcy and antioxidants, and to analyze the association of carotid artery intima-media thickness measured by high resolution B-mode ultrasonography with insulin resistance, antioxidants and tHcy in normal controls and patients with type 2 diabetes mellitus (DM) or coronary heart disease (CHD). The results are summarized as follows:

1. Total glucose disposal rate (GDR), index of insulin sensitivity, and fasting levels of retinol, β-carotene and cryptoxanthin were lower in DM and CHD groups than those in normal controls.

2. Fasting levels of antioxidants, such as retinol, β-carotene, cryptoxanthin, α/γ-tocopherol were positively correlated with GDR, independent of age, body mass index (BMI), fasting glucose and homocysteine levels.

3. Fasting levels of tHcy were negatively related with GDR, when adjusting age, BMI, smoking habit, alcohol drinking, vitamin B12, folate and creatinine levels. However, there was no independent relationships between tHcy and antioxidants.

4. The levels of antioxidants, retinol, α/β-carotene, cryptoxanthin, α/γ-tocopherol were significantly decreased after 2-hour hyperinsulinemia (100μU/mL) in normal controls and upper tertile of GDR, while the levels of tHcy were not significantly changed.

5. Mean and maximal carotid artery intima-media thickness were significantly related with the presence of type 2 DM or CHD, total cholesterol, GDR, antioxidant vitamins, and fasting tHcy, when adjusting age and BMI. However those relationships were not significant, when adjusting GDR.

6. Multiple regression analysis showed that methyenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) variant homozygote (VV) and GDR were independent factors associated with fasting tHcy level. MTHFR polymorphism was not related with carotid intima-media thickness.

These data provide evidence that insulin resistance is closely associated with homocysteine and antioxidants, and has strong influence on the relation of homocysteine and antioxidants to carotid artery intima-media thickness in patients with type 2 DM and coronary heart disease. Therefore, proper consideration of insulin resistance should be taken in the evaluation of role of homocysteine and antioxidant system.