원발성 간암의 국소 방사선치료 시 선량반응 관계

Abstract

[한글]간에 국소적으로 방사선을 조사하는 경우 허용선량을 높일 수 있다는 사실이 알려지고 진단 기법과 방사선치료의 기법이 발전하여 원발성 간암의 치료에 국소 방사선치료의 시도를 가능하게 하는 여건이 조성되면서 최근 일련의 연구들은 국소 방사선치료를 원발성 간암의 치료에 적용하여 좋은 효과를 보고하고 있다. 또한, 좀 더 고선량의 방사선을 조사하고자 하는 노력의 일환으로 양전자 방사선치료, 삼차원 입체 조형치료, 호흡 주기를 고려한 방사선치료 기법, 체외 정위적 기법 등 다양한 방사선치료의 기법이 활발히 연구되고 있다. 이런 연구들은 원발성 간암의 방사선치료에 대한 반응이 조사 선량을 증가시킬수록 증가한다는 선량반응 관계 (dose-response relationship)가 존재한다는 전제를 필요로 한다. 그러나, 원발성 간암에서 방사선치료에 대한 선량반응 관계를 연구한 논문은 거의 전무한 실정이다.

본 연구에서는 연세암센터에서 원발성 간암에 대하여 국소 방사선치료를 시행 받은 158명의 환자들을 연구 대상으로 국소 방사선치료 시 조사선량을 높여준 것이 종양의 반응의 향상을 유도하였는지 분석하고 저선량을 조사하였던 환자들과 고선량을 조사하였던 환자들의 부작용의 빈도 차이와 이에 영향을 미치는 인자들을 함께 분석함으로써 향후 치료 시 조사선량 범위를 결정하는데 유용한 임상적 근거들을 제시하였다.

선량반응 관계가 존재하는지 여부를 알아보기 위하여 종양의 관해 정도에 따라 반응군 (responder)과 비반응군 (non-responder)으로 연구 대상을 구분하고 통계학적 방법을 이용하여 분석하였다. 조사선량의 증가에 따른 대상 환자의 임상적 특성과 종양의 반응이 차이가 있는지 알아보기 위하여 연구의 대상 환자들을 방사선치료의 조사선량에 따라 40 Gy 미만, 40 Gy에서 50 Gy사이, 50 Gy를 넘는 경우의 세 군으로 분류하고 각 군에 따른 종양의 반응과 임상적 특성을 분석하였으며 그 결과는 다음과 같다.

1. 방사선치료의 조사영역 안에서 관찰한 종양의 반응은 완전 관해 (CR)는 없었고 106명이 부분 관해 (PR)를 보여서 반응군 (responder)의 비율은 67.1%이었다. 종양이 50% 이하로 감소된 경우 (SD)가 41명 (25.9%), 종양의 진행을 보인 경우 (PD)가 11명 (7%)이었다.

2. 방사선치료에 대한 반응 여부를 종속변수로 하고, 이에 미치는 여러 인자들의 영향을 분석하였다. 반응군의 평균 조사선량은 50.1±6.6 Gy이었고 비반응군의 평균 조사선량은 44.3±9.0 Gy로 5 Gy 이상의 차이를 보였고 p-value 0.000으로 통계학적으로 유의한 차이를 보였다. 다변량 분석법 (multivariate analysis)에서도 p-value 0.001로 방사선치료의 조사선량이 유일하게 통계학적 유의성을 보이는 인자로 나타났다.

3. 연구의 대상 환자들을 방사선치료의 조사선량에 따라 40 Gy 미만, 40 Gy에서 50 Gy사이, 50 Gy를 넘는 경우의 세 군으로 분류하고 환자들의 특성을 분석하였다. 종양의 크기는 40 Gy 미만인 군에서 9.8±2.6 cm, 40 Gy에서 50 Gy사이인 군에서 9.8±2.6 cm, 50 Gy를 넘는 환자 군에서 8.3±3.2 cm로 고선량을 조사한 군에서 종양의 크기가 작았다. 간문맥 혈전증은 각각 66.7%, 64.7%, 37.3%에서 양성으로 50 Gy를 넘는 선량이 조사된 군에서 상대적으로 간문맥 혈전증의 양성률이 낮았다.

4. 각각의 조사선량 군에 따른 반응률을 분석해 볼 때 40 Gy 미만인 군에서 29.2%, 40 Gy에서 50 Gy사이인 군에서 68.6%, 50 Gy를 넘는 환자 군에서 77.1%의 반응률을 보였다. 종양의 크기에 따라서는 5 cm 미만인 경우에는 17명중 11명이 부분 관해를 보여서 반응률은 64.7%였고, 5 cm에서 10 cm 사이인 경우 68.1%, 10 cm를 넘는 경우 66.1%의 반응률을 보여서 종양의 크기에 따른 차이는 없었다.

5. 방사선치료의 조사선량에 따라 구분한 세 군간에 방사선치료를 시작하기 전 시점의 간경변증의 정도를 분석한 결과 Child-Pugh classification을 기준으로 본 간경변증의 정도와 저알부민혈증, 고빌리루빈혈증, 복수가 있었던 환자의 비율은 차이가 없었다.

6. 조사선량에 따른 부작용의 비율을 분석하였다. 경미한 정도의 복수가 발생하거나 전형적인 방사선 간염의 발생, 위장관계의 염증 등이 치료 전 간경변증이 심할수록 현저히 많이 발생하는 경향을 보였다. 방사선 간염, 십이지장의 궤양은 조사선량을 증가시킬수록 증가하는 경향을 나타내었다.

이상의 결과로 볼 때 원발성 간암에서 국소 방사선치료를 시행하는 경우 고선량이 조사될수록 반응군의 비율이 증가하는 선량반응 관계가 성립함을 확인할 수 있었다. 고선량이 조사될수록 대상 환자의 종양의 크기가 작았고 간문맥 혈전증의 비율도 적었는데 이는 병기가 낮은 경우 완치를 목표로 오히려 고선량을 투여하는 경향 때문으로 생각되었다. 조사선량을 증가시킬수록 방사선 간염, 십이지장궤양이 많이 발생했으며 위궤양도 40 Gy를 넘는 군에서만 발생했다. 복수나 방사선 간염, 위장관계의 염증 등은 치료 전 간경변증의 정도에 따라 Child B군에서 많이 발생했다.

부작용의 비율이 치료 전 간경변증의 정도에 많은 영향을 받는다는 점과 50 Gy를 넘게 조사하는 경우 반응률의 향상이 40 - 50 Gy를 조사한 군에 비하여 현저히 향상되지 않는 점을 고려할 때 향후 조사선량을 증가시키는 노력과 함께 대상 환자가 간경변증을 동반하는 경우 간경변증의 정도, 간기능, 조사영역의 크기 등을 고려한 최대 허용선량을 예측하고자 하는 노력도 동시에 진행되어야 함을 제시하는 연구 결과로 생각된다.

본 연구의 결과는 원발성 간암의 치료에서 안전하게 방사선치료의 조사선량을 증가시키고자 하는 현재 진행되고 있는 다양한 노력들에 명확한 근거를 제시한 것으로 볼 수 있겠다.

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핵심되는 말 : 원발성 간암, 국소 방사선치료, 선량 반응 관계

[영문]Purpose : Recent reports have shown that primary hepatocellular carcinoma is not radioresistant to local radiotherapy. However, these studies were done in highly selected groups of patients and the number of materials were also limited. In this study, we investigated whether dose response relation existed or not in local radiotherapy of primary hepatocellular carcinoma.

Materials and Methods : From January 1992 to March 2000, 158 patients were included in present study. Exclusion criteria included the presence of extrahepatic metastasis, liver cirrhosis of Child's class C, tumors occupying more than two thirds of the entire liver, and performance status on the ECOG scale of more than 3. Radiotherapy was given to the field including tumor with generous margin using 10-MV X-ray. Mean tumor dose was 48.2±7.9 Gy in daily 1.8 Gy fractions. Tumor response was based on diagnostic radiologic examinations such as CT scan, MR imaging, hepatic artery angiography at 4 - 8 weeks following completion of treatment. Statistical analysis was done to investigate the existence of dose response relationship of local radiotherapy when it was applied to the treatment of primary hepatocellular carcinoma.

Results : An objective response was observed in 106 of 158 patients, giving a response rate of 67.1%. Statistical analysis revealed that total dose was the most significant factor in relation to tumor response when local radiotherapy was applied to the treatment of primary hepatocellular carcinoma. Only 29.2% showed objective response in patients treated with dose less than 40 Gy, while 68.6 % and 77.1 % showed major response in patients with 40 - 50 Gy or more than 50 Gy. Child-Pugh classification was significant factor in the development of ascites, overt radiation induced liver disease and gastroenteritis. Radiation dose was an important factor for development of radiation induced gastroduodenal ulcer.

Conclusion : Only radiotherapy dose was a significant factor to predict the objective response. Present study showed the existence of dose response relationship in local radiotherapy of primary hepatocellular carcinoma. Further study is required to predict the maximal tolerance dose in consideration of liver function and non-irradiated liver volume.

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Keywords : Hepatocellular carcinoma, Radiotherapy, Dose response relationship