파라콰트 중독에서 항산화제 U-74389G의 치료효과에 대한 연구

Abstract

[한글]

파라콰트(1,1'-dimethyl-4,4'-bipyridylium dichloride)는 흔히 사용되는 제초제로 우리나라에서는 그라목손 또는 파라코라는 상품명으로 제조, 판매되고있는데 자살 목적 및 사고로 인한 중독으로 매년 수 백명 이상의 사망자가 보고되고 있다.

중독 증세로는 직접 접촉된 피부나 안점막의 괴사 및 구강과 소화기 점막의 부식이 초래되고 인후두와 기관 등의 호흡기에 침범하여 급성 호흡부전을 일으키기도 한다. 또한 간독성과 신부전 등의 전신적 독성을 유발하고 여러가지 양상으로 폐손상을 진행시켜 결국 호흡부전에 이르게 한다.

파라콰트가 독성을 일으키는 기전은 조직내에서 산화 환원의 주기적 순환을 통하여 이루어지는데, 이때 생성된 유리기로 인해 지질 과산화, 단백질변성 DNA 분절화를 통해 세포 손상을 야기하게 된다.

파라콰트 음독시 초기 치료로 훌러스어스나 활성탄, 이뇨제 및 혈액투석, 활성탄 혈액관류(charcoal hemoperfusion) 등이 사용 중이다. 또한 해독제로서 여러 약물이 실험적으로 시도중이나 그 효과는 연구에 따라 매우 다양하다.

새로운 항산화제인 21-aminosteroid는 강력한 철의존성 지질 과산화의 억제제로 지질 과산화에 의해 야기되는 세포막 파괴를 억제하고 지질 과산화물기(lipid peroxide radical)와 산소 유리기(oxygen free radical)제거 등의 기전을 통해 항산화 작용을 나타내게 된다

저자는 항산화제 21-aminosteroid의 일종인 U-74389G를 파라콰트에 중독된 실험쥐에 투여하여 독성의 주기전이 되는 지질 과산화를 감소 혹은 억제시킴으로서 실험쥐의 생존률을 향상시킬 수 있는지 확인하고자 하였다.

실험 동물로 위스타(Wistar) 흰쥐를 사용하였고 파라콰트는 기질이 섞이지 않은 원액, 21-aminosteroid는 U-74389G를 사용하였다.

파라콰트 투여량을 결정하기 위하여 파라콰트 용량을 체중 kg 당 20, 35, 50mg의 3가지로 투여했을 때, 20mg을 투여한 군에서는 0%의 사망률을 보였고 37mg 투여군은 25%, 50mg 투여군은 100%의 사망률을 보였다. 이 결과를 이용하여 산출된 24시간 LD5O은 40mg이었다.

U-74389G의 효과를 보기 위한 실험에서 35mg/kg의 파라콰트를 투여한 결과 파라콰트 투여군은 30%의 사망률, 파라콰트와 U-74389G를 투여한 군은10%의 사망률을 나타냈다.

24시간 생존한 실험쥐를 희생시켜 혈장 및 간, 신장, 폐조직에 대해 지질과산화 정도를 알아보기 위해 TBARS(thiobarbituric acid reacting substance)검사를 시행한 결과, U-74389G 투여군의 TBARS값은 대조군과 차이를 보이지 않았다. 파라콰트 투여군의 TBARS값은 혈장, 신장, 폐조직에서 대조군에 비해 의미있는 차이를 보였으나 간 조직에서는 차이를 보이지 않았다. 파라콰트 투여와 U-74389G를 투여한 군에서는 혈장, 신장, 폐조직에서는 파라콰트 투여군에 비해 유의한 감소를 보였으나 간조직에서는 차이가 없었다.

이상의 결과로 파라콰트에 중독된 흰쥐를 이용한 실험을 통하여, 항산화제 21-aminosteroid의 일종인 U-74389G는 혈장, 신장 및 폐 조직에서 파라콰트에 의한 지질 과산화를 억제하는 효과를 보여 사망률을 감소시킬 수 있었다. 또한 파라콰트에 대해 효과가 확실히 보고된 해독제가 없는 현재 상황에서 임상적인 사용 가능성을 제시하였으나 U-74389G의 투여량과 투여방법에 대해서는 보다 많은 연구가 진행되어야 할 것으로 사료된다.

[영문]

Annually hundreds of people's death is reported due to suicidal abuse and accidental intoxication of Paraquat, known as Gramoxone or Paraquo(brand name). The clinical symptom of intoxication is manifestated by necrosis of skin or conjunctiva from direct contact and corrosion of oral, gastrointestinal mucosa as well as

involving the respiratory tract causing acute respiratory failure. Paraquat also induces systemic intoxication like hepatotoxicity and renal failure and lung injury in multiple ways resulting in respiratory failure. The pathogenesis of paraguat

intoxication is cyclic oxidation and reduction in the tissues. The free radicals formed from this reaction induces cellular injury through lipid peroxidaton, protein degeneration and DNA fragmentation. Initial treatment involoves ingestion of Fuller's earth or activated charcoal, diuretics and hemodialysis and chorcoal hemoperfusion. And many antidotes are under experiment, but the results are variably reported. 21- aminostesoid, a new antioxidont is a strong suppressor of lipid peroxidation. It inhibits cellular necrosis and eradicates lipid peroxide and scavenges free radical. The author therefore, tried to verify if the laboratory mortality improved by suppressing lipid peroxidation with the antioxidant, 21-aminosteroid(U-74389G) in paraquat intoxicated rat model.

We used wistar rats, paraguat without any substrate as undiluted solution, and U-74389G as the antioxidant, 21-aminosteroid. In order to decide the amount of paraquat to be used in the experiment, the paraquat was injected intraperitoneally in three different amounts. The group injected 20mg/kg showed 0% mortality, 35mg/kg receiving group showed 25% mortality and none survived from 50mg/kg receiving group therefore showed 100% mortality. Calculated from this data, LD5O with 24hr was 40mg/kg.

In the experiment using U-74389G, the group injected only 35mg/kg of paraquat showed 30% mortality, and 10% mortality in the group injected both paraquat and U-74389G.

In search for the lipid peroxidation, TBARS test was done with plasma, liver, kidney and lung tissue from sacrificed rats. The U-74389G receiving group did not show any significant difference with the control group. The TBARS results of paraquat receiving group showed differences compared to the control group in plasma, kidney and lung. But there was no significant differences in the liver tissue. The results from paraquat and U-74389G receiving group showed significant differences compared to the paraquat only receiving group in plasma, kidney and lung tissue, but there was no differences in the liver. According to these results,

the mortality with U-74389G as the antioxidant, was reduced through the suppression effect of lipid peroxide in the plasma, kidney and lung tissues. Currently there are no definite antioxidant known to treat paraquat intoxicaition, therefore,

U-74389G could be a promising drug for the future, but the amount and infusion route is yet to be studied and determined in the future.