한국인 성인에서 발생하는 인슐린 의존형 당뇨병의 임상적 및 면역유전학적 특성

Abstract

[한글]

인슐린 의존형 당뇨병은 유전학적 감수성 및 환경적 요인 등의 영향에 의해 자가면역 반응이 일어나 췌장 베타세포가 파괴되어 생기는 전신적인 질환으로, 임상양상 및 면역유전학적 병인은 인종이나 발병연령 등에 따라 다르게 나타난다. 특히 인슐린 의존형 당뇨병의 약 반수가 20세 이상에서 발병한다고 알려져 있는데, 이처럼 성인에서 발생하는경우 당뇨병의 병형구분이 어려워 치료방침을 세우기가 용이하지 않을 때가 많다. 본 연구는 한국인 인슐린 의존형 당뇨병을 20세를 기준으로 소아 발병 환자군과 성인 발병 환자군으로 나누어 임상적 특징과 함께 자가항체 양성률 및 HLA-DR, -DQ등의 면역유전학적 요인들을 비교하여 성인에서 발생하는 인슐린 의존형 당뇨병의 특성을 알아보고이를 진단을 위한 표지인자로 이용해 보고자 하였다. 성인 발병 128명과 소아 발병 105명의 인슐린 의존형 당뇨병 환자 233명을 대상으로 임상 양상을 조사하고 항GAD 자가항체와 IA-2 자가항체 등의 양성률과 함제 HLA-DR및 -DQ유전자의 분포를 비교,분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

1. 성인 발병 환자군은 소아 발병 환자군에 비해 베타세포의 잔여기능이 더 보존되어 있고 완만한 임상양상을 보였으며,특히 지진형 인슐린 의존형 당뇨병 환자 대부분은 성인 발병 환자들로 급성으로 발병된 환자들에 비해 어느 정도 베타세포 기능이 남아 있었으며 당뇨병 발생이 늦게 나타났다.

2. 성인 발병 환자군에서 항GAD 자가항체 양성률은 64.0%로 소아 발병 환자군에서의 60.3%와 차이가 없었으며 IA-2자가항체의 양성률은 소아 발병 환자군에서 20.0%, 성인발병 환자군에서 14.4%로 나타났다.

3. 성인 발병 환자군에서 높았던 HLA-DR인자는 DR4 및 DR9 항원형이 의미있게 높았으나 HLA-DQA1이나 -DQB1 유전자형에서는 높게 나타난 유전자형은 없었고 DQA1 (*)**0601 , DQB1 (*)**0301 , DQB1 (*)**0601 이 의미있게 낮았다. 반면 소아 발병 환자군에서는 DR3, DR4, DR9 및 DQA1 (*)**0301 , DQA1 (*)**0501 , DQB1 (*)**0201 이 유의하게 높았고 HLA-DQA1과 -DQB1 이형접합체나 특정 DR과 연관된 일배체형 등의 빈도를 비교할때도 성인 발병 환자군에서 높게 나타난 형은 없었다.

4. 성인 발병 환자군에서 높게 나타난 HLA-DR4 및 -DR9을 갖는 군을 나누어 이와 일배체형을 이루는 HLA-DQ 분자와 연관시켜 비교해 볼 때 DR9-DQ9을 갖는 군에서 DR4-DQ4를 갖는 군에 비해 항GAD 자가항체의 양성률이 높았다.

이상의 결과로 한국인에서 병형 구분이 어려운 성인에서 발병하는 당뇨병 환자에서 항GAD 자가항체를 측정함으로써 인슐린 의존 여부를 조기 진단하여 치료의 방향을 결정할 수있으리라 색각되고, HLA-DR 항뭔형 및 HLA-DQ 유전자형이 소아에서 발병한 인슐린 의존형 당뇨병과 차이가 있는 것으로 보아 병인적이질성이 있을 것으로 사료되며 이러한 결과는 HLA 이외의 다른 유전인자나 환경적 요인의 역할에 대한 연구가 필요할 것이다.

[영문]

Insulin-dependent diabetes mellitus(IDDM) is an autoimmune disease occurring among genetically susceptible induviduals. Although the HLA class ll genes and immunological abnormanities are clearly associated with IDDM in all racial groups, there are considerable variationsn in associated genotypes and prevalence of autoantibodies. In Korea, we have many difficulties in diagnosis of non-obese diabetic patients having above 20 of onset age with atypical presentation. In order to investigate the characteristics of the immunogenetic patterns and to use as an early diagnostic tool and a guideline of the therapeutic plan in Korean adult-onset IDDM as compared with childhood-onset patients, we perfomed the examination of clinical findings and the mearsurements of anti-GAD antibody by immunoradiometric assay or immunoprecipitation after in vitro translation of human GADcDNA and IA-2 antibody by immunoprecipitaion after in vitro translation of human IA-2cDNA and analyzed the dislribution of HLA-DR serotypes by lymphocyte microcytotoxicity method, HLA-DQAI genotypes by restriction fragment length polymorphism and HLA- DQB1 genotypes by dot-blotting analysis using sequnece specific oligonucleotide probe in 128 adult-onset patients among total 233 IDDM patients. The results are summarized as follows:

1. Adult-onset patients had more preserved beta cell functions and slowly evolving farm of clinical pattern rather than childhood onset cases.

2. Each prevalence of anti-GAD and IA-2 antibody was 64% and 14.4% in adult-onset patients. Among them, the group with DR9-DQ9 had higher prevalence of antiGAD antibody rather than DR4-DQ4 group.

3. There were increased frequencies of HLA-DR4 and -DR9 in adult-onset patients. Considering the frequency of HLA-DQA1 and -DQB1 and the distribution of DQ heterodimers, they had no significantly increased genotypes or haplotypes. But childhood-onset cases had high froquencies in HLA DR3, -DR4, -DR9 serotypes and DQA1 (*)**0301 , DQA1 (*)**0501 , DQB1 (*)**0201 genotypes.

In conclusion, Korean adult-onset IDDM patients have relatively higer prevalence of anti-GAD antibody implicating autoimmune pathogenesis and the detection of anti-GAD antibody can give a guideline in the determination of insulin dependency of non-obese adult-onset diabetes. Because the strength of the association with HLA genetic markers in them was weaker than in chilhood-onset cases, this pathogenetic heterogenesity according to age of onset may be due to the influences of other genetic markers and environmetal factors involved in the etiology of Korean IDDM.