방광암에서 transforming growth factor-β 수용체 발현과 악성도와의 관계

Abstract

[한글]

TGF-β는 정상 및 악성상피세포의 성장을 강력히 억제하는 성장인자이다. 그러나 어떤 암세포는 TGF-β의 성장억제작용에 영향을 받지 않는데 이러한 TGf-β 저항성은 종양의 발생 및 진행과 밀접한 연관성이 있는 것으로 알려져 있다. TGF-β 저항성은 TGF-β 수용체들의 발현감소와 관련이 있으며 그 중에서도 TGF-β 수용체 1형 및 2형(TβR-Ⅰ 및 TβR-Ⅱ)의 발현과 깊은 연관이 있다. 또한 이 수용체를 code하는 유전자가 상염색체 9번의 long arm에 위치하며 방광암으로의 진행시 상염색체 9번의 monosomy가 흔히 관찰되는 것으로 미루어 볼 때 이들 수용체 발현의 소실이 방광암의 재발과 진행에 깊이 관여할 것으로 생각된다.

따라서 본 연구에서는 TβR-Ⅰ 및 TβR-Ⅱ의 발현이 방광암의 재발 및 침윤에 미치는 영향에 대하여 연구하고자 46명의 방광암환자의 조직을 이용하여 면역염색법으로 TβR-Ⅰ 및 TβR-Ⅱ의 발현정도를 측정하고 방광암의 예후를 예측하는데 가장 좋은 지표의 하나인 세포분화도와 비교분석 하였다.

10명의 대조군으로부터 얻어진 정상 방광상피조직과 grade 1 방광종양에서는 모두 TGF-β 수용체들이 잘 발현되었으며, grade 2에서는 TβR-Ⅰ 및 TβR-Ⅱ가 각각 78, 89%, grade 3에서는 45, 41%의 TGF-β 수용체들이 발현되어 암의 악성도가 커질수록 방광암의 TβR-Ⅰ 혹은 TβR-Ⅱ의 발현 정도가 감소되었다(TβR-Ⅰ, p 0.003; TβR-Ⅱ, p<0.001).

본 연구결과 방광암조직에서 TGF-β 수용체들의 발현이 방광암의 조직악성도와 반비례한다는 사실을 알았으며 방광암조직의 TGF-β에 대한 저항성을 획득하는 과정이 방광암악성도의 진행에 어떠한 역할을 하고 있다는 것을 알 수 있었다. 이것은 방광암에서 TGf-β 수용체의 발현 소실이 방광암환자의 예후지표로 이용될 수 있는 가능성을 보여준다.

[영문]

Transforming growth factor-β(TGF-β) is a potent inhibitor of cellular proliferation, especially in cells of epithelial origin. Malignant cells, though, are frequently insensitive to the growth inhibitory effect of TGF-β. Thus, it has been suggested that a loss of sensitivity to TGF-β is associated with tumor initiation and progression. The underlying mechanism for the insensitivity to TGF-β is likely due to a loss of expression of TGF-β receptors, especially type Ⅰ (TβR-Ⅰ)and type Ⅱ (TβR-Ⅱ). Of the two types of TGF-β receptors, TβR-Ⅰ is located on chromosome 9q. Since loss of chromosome 9q is closely associated with carcinogenesis of bladder transitional cell carcinoma (TCC), it is possible that loss of sensitivity to TGF-β through a loss of TβR-Ⅰ plays a role during development and progression of bladder TCC.

Therefore, to investigate the relationship between TGF-β receptors expression and carcinogenesis of bladder TCC, the present study examined the expression of TβR-Ⅰ and TβR-Ⅱ in 46 bladder TCC patients using immunohistochemishy. Since histopathological grade is a widely accepted marker of prognosis, the results were compared in relation to the three glades of bladder TCC.

The results demonstrated that the loss of TGF-β receptors expression is associated with increasing histopathological grades of bladder TCC. Specifically, both TβR-Ⅰ and TβR-Ⅱ are readily detected in all 10 normal bladder mucosa specimens. Likewise, all 6 specimens of grade 1 bladder TCC samples expressed high levels of both TGF-β receptors. However, among grade 2 bladder TCC tissues, TβR-Ⅰ and TβR-Ⅱ were detected in 78% and 89%, respectively: among grade 3 bladder TCC tissues, TβR-Ⅰ and TβR-Ⅱ were not detectable in 55% and 59%, respectively.

These results, taken together, suggest that the loss of sensitivity to TGF-β plays an important role during bladder TCC carcinogenesis and that the loss of expression of TGF-β receptors may be a potential prognostic marker in bladder TCC.