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Androgen이 백서 음경의 Apoptosis 및 세포증식에 미치는 영향

Other Titles
 Effects of androgen on the apoptosis and proliferation in the rat penis 
Issue Date
1998
Description
의학과/박사
Abstract
[한글] 남성호르몬은 남성생식기의 발생과 발육 및 2차 성징의 발현과 유지에 필요하며 음경발기에서는 중추신경계에 작용하여 성욕유지에 필요한 것으로 알려져있으나, 음경 자체에 미치는 직접적인 역할에 대해서는 밝혀진 바 없다. 또한 성인 음경에서 남성호르몬은 남성호르몬수용체를 매개로 음경기능에 필요한 조절인자로 작용할 것으로 여겨지나 논란이 있어 본 연구에서는 성숙한 백서에서 고환제거로 남성호르몬 결핍을 유도하고 남성호르몬보충을 시행하여, 음경에서 호르몬조절에 따른 apoptosis 및 세포증식 변화가 일어나는지를 확인하고, 남성호르몬 변화에 따른 남성호르몬수용체 발현과 호르몬 변화에 의해 나타나는 세포조절인자인 TGF-β^^1 및 p53의 변화를 관찰하여 남성호르몬이 음경에 미치는 직접적인 역할을 알아보고자 하였다. 이와 함에 음경에서 남성호르몬이 음경발기의 주 매개체로 알려진 nitric oxide(NO)에 미치는 효과를 관찰하고, 음경발기력의 생리적 변화를 생체내실험을 통하여 확인하고자 하였다. 생후 10주 이상 된 350-450gm의 Sprague-Dawley계 수컷 백서 360마리를 이용하여, 고환제거로 남성호르몬 결핍을 유도하고, 1주 간격으로testosterone 및 DHT를 보충하였다. 남성호르몬 결핍과 보충에 따라 혈청 testosterone 및 음경무게를 측정하였고, 남성호르몬수용체는 남성호르몬수용체 항체 면역염색을, 세포증식은 G0의 세포주기를 제외한 모든 세포주기에 발현되는 Ki-67 면역염색을 시행하여 관찰하였다. Apoptosis의 발현은 terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP-biotin nick end labeling(TUNEL) 방법의 염색과 전자현미경 검색을 시행하여 관찰하였다. 남성호르몬 결핍에 따른 세포학적 변화에 관여하는 인자로 TGF-β^^1 과 p53에 대한 변화는 Western blot 분석을, 음경 NO변화는 NOS(nitric oxide synthase) 활성도 및 nNOS(neural NOS)와 eNOS(endothelial NOS) 에 대한 Western blot 분석을 통하여 관찰하였고, 음경발기력은 해면체신경자극에 의한 음경해면체내압의 변화로 측정하였다. 고환제거 1일에 혈청 testosterone은 급격히 감소하여 4주까지 감소된 상태로 유지되었으며 고환제거에 따른 체중의 변화는 없었으나, 고환제거 2주 후부터 음경무게는 정상대조군에 비해 의의있게 감소하였다. 고환제거후 남성호르몬 보충시 남성호르몬 감소에 따른 음경무게의 감소는 정상대조군 수준으로 회복되었다. 고환제거에 따라 혈청 testosterone 감소하면, 음경의 남성호르몬수용체 발현이 감소되었고, apoptosis 현상이 관찰되었으며, TGF-β^^1 과 p53의 발현이 증가하였다. 혈청 testosterone 감소는 음경의 nNOS 및 eNOS 단백질 감소와 함께 해면체신경자극에 의한 음경발기를 저하시켰다. 남성호르몬 결핍 상태에서 남성호르몬을 보충하여 혈중 testosterone을 생리적 농도로 증가시키면, 음경의 남성호르몬수용체 발현이 증가되었고, apoptosis 현상의 소실과 더불어 세포증식이 증가되었다. 또한 혈청 testosterone 증가는 음경의 nNOS 및 eNOS 단백질 증가와 함께 해면체신경자극에 의한 음경발기를 회복시켰다. 이상의 결과로부터 성숙이 완료된 성인 백서 음경에서 남성호르몬은 남성호르몬수용체를 매개로 apoptosis 및 세포증식의 조절에 영향을 미치는데, 남성호르몬 결핍에 의한 apoptosis 유발기전으로 음경의 TGF-β^^1 및 p53 증가가 관여하리라 여겨진다. 동시에 남성호르몬은 음경해면체평활근이완의 주 매개체로 알려진 NOS 발현을 조절하여 음경발기에도 영향을 미치는 것으로 여겨진다.
[영문] Normal male sexual function depends on a complex interplay of psychologic, neurologic, vascular, and endocrine factors. Among these factors androgen is believed to be the key factor in the initiation and maintenance of erection, but the exact effect of androgen on the penis is not elucidated. Androgen plays an important role during penile development and is essential for a normal libido in the male, but its role in the regulation of the androgen receptor and maintenance of erectile response has been controversial. Therefore, the effects of castration and androgen replacement on the cells and androgen receptor, TGF-β^^1 , p53, and nitric oxide in the rat penis were studied. Male adult Sprague Dawley rats(weight 360-480gm, n=360) were divided into four groups: a sham-operated control group, a castrated group, and two other groups receiving either testosterone propionate or dihydrotestosterone propionate(DHT) after castration. Testosterone propionate or DHT was administrated subcutaneously for 7 days at week 1, 2, 3, and 4 after castration. The weight of body and penis, serum testosterone concentration were measured and androgen receptor expression, percentage of proliferating cells incorporating Ki-67(proliferative index), percentage of apoptotic cells assessed by morphological analysis(apoptotic index), and the presence of apoptosis-related ultrastructual findings were analyzed in the penis. The relationship between androgen and TGF- β^^1 and p53 was determined by Western blot analysis. Nitric oxide synthase(NOS) activity was measured by arginine-citrulline conversion ratio, and the expression rate of nNOS and eNOS were determined by Western blot analysis in the penile cytosol. The intracavernosal pressure was recorded after submitting the rats to electric field stimulation. Castration induced a significant decrease in serum testosterone concentration from day 1 and a progressive decrease in the penile weight from day 14. Androgen receptor expression decreased after androgen depletion and was restored with androgen replacement. The proliferative and apoptotic index varied as follows after castration and androgen replacement: a significant increase was noted for apoptotic index with a decrease in the proliferative index and androgen receptor expression after castration. Replacement of testosterone propionate and DHT after castration decreased the apoptotic index with an increase in the proliferative index and the expression rate of androgen receptor. TGF-β^^1 and p53 protein increased after castration. Castration induced a considerable reduction in the nitric oxide synthase activity and the erectile response to electric field stimulation of the cavernosal nerve and was reversed by androgen replacement. With these results, we concluded that the penile erectile tissue of the adult rat was affected by the androgen milieu via the androgen receptor as seen by either cellular apoptosis or proliferation. Therefore, androgens such as testosterone and DHT play a direct role in the erectile function of the rat at the level of the penile erectile tissue.
URI
http://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/125805
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