한국인 윌슨병 환자에서 ATP7B 유전자 돌연변이 특성

Abstract

[한글]ATP7B 유전자의 돌연변이로 P형 ATPase의 결함이 생겨 간과 뇌에 구리가 축적되는 윌슨병은 전 세계적으로 3-10만 명에 한 명 꼴로 발생되는 상염색체 열성 유전질환이다. 본 연구에서는 우리나라 윌슨병 환자들에서ATP7B 유전자의 돌연변이를 검색하고 이를 통해 한국인 윌슨병 환자에서의 분자유전학적 기전의 특성을 알아보고자 하였다. 17명의 환자를 대상으로 혈액으로부터 phenol chloroform 추출법으로 DNA를 분리하였으며 21개 exon 및 exon-intron border를 PCR direct sequencing 방법을 이용하여 분석하였다. 17명의 환자에서 10개의 돌연변이를 발견하였다. 이 중 7개 돌연변이 Arg778Leu, Ala874Val, Thr1029Ile, Val1216Met, Asn1270Ser, Leu1083Phe, c.2697_2723del27bp 는 기존에 보고된 돌연변이이며 3개 돌연변이는 Gln717Term, Lys1010Glu, IVS13+5G>C 는 novel mutation 이다. 또한 9개 polymorphism 을 발견하였다. Arg778Leu 돌연변이는 대립유전자 빈도 50%로 가장 흔한 돌연변이이며 Arg778Leu (50%), Asn1270Ser (9%), Ala874Val (6%) 은 한국인 환자에서 가장 흔히 발견되는 돌연변이이다. missense mutation은 10개의 돌연변이 중 7개로 우세한 돌연변이 type 이다. ATP7B 유전자의 돌연변이 호발부위는 exon 8-18 로 본 연구에서는 exon 8, 11, 13, 14, 15, 17, 18 에서 돌연변이가 발견됐다. 대부분 윌슨병 환자에서 돌연변이 type이나 호발부위는 비슷한 특징을 나타냈고, Arg778Leu의 대립유전자 빈도와 주요한 3개의 돌연변이는 한국인 환자만의 특징이며 이를 통해 분자유전학적 진단에 있어 신속한 조기 진단에 많은 도움을 줄 것이며, 한국인만의 돌연변이 database 구축에 활용 될 수 있을 것이다.

[영문]Wilson disease, an autosomal recessive disorder of copper

transport, is characterized by accumulation of excessive

copper in the liver and brain. It occur one in 30,000-100,000

individuals in most populations. The gene for Wilson disease,

ATP7B, is located on chromosome 13q14.3-q21.1. It

produces a copper transporting P type ATPase. Mutation

spectrum of the ATP7B gene was investigated in this study

to characterize molecular pathogenesis of the disease in

Korean patients. The 21 exons and exon-intron borders

were analyzed by PCR direct sequencing in 17 patients. Ten

different mutations were identified. Seven of those have

been previously described: Arg778Leu, Ala874Val, Thr1029Ile, Val1216Met, Asn1270Ser, Leu1083Phe,

c.2697_2723del27bp. Three among ten mutations were

novel: Gln717Term, Lys1010Glu, IVS13+5G>C. Nine

polymorphisms were found in the coding region. The

Arg778Leu mutation is the most common mutation in Korean

patients with allele frequency of 50%. Arg778Leu (50%),

Asn1270Ser (9%), Ala874Val (6%), were three major

mutations in Korean patients with Wilson disease. Seven

mutations are missense mutation. Mutation hot spot region is

exon 8-18. In this study, all pathologic mutations were

identified in exons 8, 11, 13, 14, 15, 17 and 18. These

findings can be helpful for molecular diagnosis of the disease

and better understanding of molecular mechanisms in

Korean patient with Wilson disease.