유방암에서 Ku70/80, DNA-PKcs, ATM의 발현 양상과 임상, 병리 인자와의 연관성 분석

Abstract

[한글]Ku 단백은 Ku70과 Ku80으로 구성되며, DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs) 과 결합하여 DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) 를 이룸으로써, DNA double strand breaks repair에 관여한다. Ku 단백의 발현에 문제가 생기는 경우 종양의 발생과 연관되며, 유방암에서도 연관성에 대한 연구가 진행 중으로, 소규모로 진행된 기존의 연구 중 관상내피암 또는 저등급 침윤성 암종에서 발현이 증가하고, 고등급 침윤성 암종에서는 발현이 감소한다는 보고가 있었다. ATM은 DNA repair에 관여하는 것으로 널리 알려진 유전자로써, 최근 DNA-PK와의 연관성에 관한 연구들이 보고되고 있다.

이번 연구는 1992년부터 2002년까지 침윤성 유방암종으로 진단받고 유방절제술을 시행한 182 예를 대상으로 하여, 병리와 임상적 소견을 분석하고, 각 예들의 파라핀 블록으로부터 침윤성 암종, 관상내피암, 정상, 액와 림프절 전이, 재발 부위를 취하여, tissue microarray를 제작한 후, Ku70, Ku80, DNA-PKcs, ATM에 대한 면역조직화학 염색을 시행하고, 병리와 임상 인자와의 분석을 시행하였다.

면역조직화학염색 결과, 네 가지 염색 모두에서 정상에 비해 관상내피암의 발현이 증가하는 경향을 보여 주었고, 관상내피암에 비해 침윤성 암종의 발현이 감소하는 경향을 보여주었다. 각각의 염색 내에서는 정상과 종양성 병변 사이에 유의한 상관관계를 보여주었고, 각 염색 간에서도 유의한 상관관계를 보여주었다. 그리고 종양에서의 발현이 핵 등급 (nuclear grade) 과 조직 등급 (histologic grade) 이 높을수록 증가하는 경향을 나타내었고, 종양의 크기 및 액와 림프절 전이 여부와는 연관성을 보여주지 않았다.

결론적으로 유방암의 발생단계 중 증례마다 차이는 있지만 관상내피암에서는 발현이 증가하고, 침윤성 암종에서는 발현이 감소하는 경향을 보인 Ku 단백 및 DNA-PKcs의 특징적인 면역조직화학염색의 발현 양상을 확인하였고, ATM과의 연관성도 확인할 수 있었다.

[영문]Ku is heterodimeric DNA binding protein composed of Ku70 and Ku80. With DNA-PK catalytic subunit (DNA-PKcs), it makes DNA-dependent protein kinase (DNA-PK), which has an important role in DNA double strand break repair. Impairment of Ku is associated with tumorigenesis in diverse tumor. In breast cancer, the previous studies have reported that Ku expression is increased in DCIS or low-grade invasive carcinoma and decreased in high-grade invasive carcinoma. ATM is well-known gene, which has DNA repair function, and the association with DNA-PK has been reported in recent studies.

182 mastectomy samples, including 8 bilateral breast cancer patients operated from 1992 to 2002 in Severance Hospital were included in this study. Tissue array, composed of primary tumor tissue including DCIS, normal tissue, tissue from lymph node metastasis and tissue from recurred tissue, was made, and immunohistochemical staining for DNA-PKcs, Ku70, Ku80 and ATM were performed and analyzed.

All four proteins demonstrated the increased expression in DCIS compared with normal tissue and invasive carcinoma. The expression of each protein in tumor and normal tissue shows significant correlation, and parallel expression patterns between each protein are noted. Increased expression of Ku70, DNA-PKcs and ATM in primary tumor with high nuclear and histologic grade was also noted, but tumor size (T stage) and the presence of axillary lymph node metastasis did not have influence on the expression of Ku70, Ku80, DNA-PKcs and ATM in primary tumor.

In breast cancer, the tendering of increased expression of Ku70/80 and DNA-PKcs in DCIS compared with normal tissue and invasive carcinoma, and the relationship with ATM were confirmed.