Extracellular signal-regulated kinase signaling in the nucleus accumbens and behavioral sensitization by cocaine

Abstract

[한글]코카인을 반복적으로 주입하면 행동과민반응이 일어나게 된다. Mitogen-activated protein (MAP) kinases 는 세포성장과 분화, 신경가소성등에 중요한 역할을 한다. MAP Kinases중 하나인 extracellular signal-regulated kinase (ERK)는 여러 신경생물반응에 관련이 있는 것으로 알려지고 있다. 비록 nucleus accumbens (NAcc)는 행동과민반응의 발현을 매개하는 곳으로 알려지고 있지만 이곳에서 ERK의 정확한 역할에 대해서는 아직 알려지지 않고 있다. 본 연구에서는 6일간 코카인(15mg/kg)을 복강주입하고 7일째 PD98059 (0.5 또는 2.0㎍/side) 또는 U0126 (0.1 또는 1.0㎍/side) 을 직접 NAcc에 microinjection하여 ERK인산화를 저해하였을 때 코카인에 의한 행동과민반응이 농도의존적으로 저해되는 것을 증명하였다. 이러한 효과는 3주간의 withdrawal기간이 지난 후에도 나타났다. Vehicle 또는 PD98059만을 microinjection하였을 때에는 saline을 주입한 쥐와 비교했을 때에는 행동반응에 아무런 차이가 없었다. PD98059 (2.0㎍/side)를 NAcc에 microinjection하였을 때 코카인에 의한 ERK인산화는 저해되었지만, p38에는 아무런 영향을 주지 않았다.

더 나아가 NAcc에서 ERK인산화가 코카인 주입 withdrawal시간 별로 어떻게 변하는지에 대해 알아보았다. ERK 인산화의 basal level은 1일간의 withdrawal에서는 아무런 변화가 나타나지 않았지만, 7일째에는 증가되어 나타났고, 점점 감소하여 21일째에는 saline 주입 쥐와 같은 수준으로 감소되었다. 전체 ERK와 p38은 시간대별로 아무런 변화가 나타나지 않았다. 이러한 결과들을 종합하여 보았을 때 NAcc의 ERK 인산화는 코카인에 의한 행동과민반응의 발현에 필수적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 또한 시간대별 ERK인산화의 변화는 약물의 갈망과 같은 영구적인 행동의 변화에 기여할 것으로 생각된다.

[영문]Repeated administration of cocaine leads to the development of behavioral sensitization. Mitogen-activated protein (MAP) kinases play a crucial role in cell growth, proliferation and neuronal plasticity. Extracellular signal-regulated kinase (ERK), one of the subtypes in MAP Kinases, has been implicated in several neurobiological processes. Although the nucleus accumbens (NAcc) is the site mediating the expression of behavioral sensitization by drug of abuse, the precise role of ERK activation in this site has not been determined. In this study we demonstrated that blockade of ERK phosphorylation in the NAcc by a single bilateral microinjection of PD98059 (0.5 or 2.0 μg/side) or U0126 (0.1 or 1.0 μg/side), into this site dose-dependently inhibited the expression of cocaine-induced behavioral sensitization when measured at day 7 following 6 consecutive daily cocaine injections (15mg/kg, IP). This effect appears same when measured after 3 weeks of withdrawal. Acute microinjection of either vehicle or PD98059 alone produced no different locomotor activity compared to saline control. Microinjection of PD98059 (2.0 μg/side) in the NAcc specifically reduced cocaine-induced increase of ERK phosphorylation level in this site, while unaffecting p38 protein levels. Further, we sought to determine whether ERK activation in the NAcc showed time-dependent changes after cocaine withdrawals. The basal levels of ERK phosphorylation in the NAcc showed no changes on withdrawal day 1, while they increase on day 7, then gradually lower down to reach the same level on day 21 in cocaine compared to saline pre-exposed rats. Either total ERK or both phosphorylated and total p38 protein level were not different in any time-point measurements. Taken together, our results suggest that ERK activation in the NAcc is necessary for the expression of cocaine-induced behavioral sensitization and time-dependent ERK activation in the NAcc may contribute to neuronal plasticity leading to long-lasting behavioral changes such as drug craving.