Usefulness of total prostate specific antigen, free/total prostate specific antigen ratio and high mobility group box protein 1 in prostate cancer patients

Abstract

[한글]

Prostate Specific Antigen(PSA)은 전립선 암의 치료전이나 치료후의 암 진행의 추적의 간단한 방법으로 사용되어왔다. 그러나, 총 PSA (total PSA, t-PSA)는 전립선 암에 대한 특이도가 부족하고 총 PSA와 % 자유성 PSA (free/total PSA, % f PSA)의 상관성이 부족하다. 전립선 암의 진단에 있어서, 총 PSA와 % 자유성 PSA의 제한점 때문에 여러 연구자들이 전립선 암의 진단을 위하여 human glandular kallikrein (hK2), hK2/free PSA and free PSA/(t-PSA x hK2) ratios, complex PSA, prostate-specific acid phosphatase, P501S, ceruloplasmin 등의 새로운 효과적인 표지자 연구를 시도해왔다.High mobility group box protein 1 (HMGB1) 단백은, 과거 ampoterin으로 알려져 있었고, chromatin-관련 단백이다. 혈중 HMGB1 농도는 악성종양, 류마토이드 관절염, 급성 폐 손상에서 증가한다. 최근 여러 연구에서 HMGB1의 mRNA 발현이 안드로젠 박탈 호르몬 처리된 전립선 암 세포에서 증가하는 사실이 밝혀졌다.이 연구의 목적은 혈장 총 PSA, % f PSA와 ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay) 법을 이용한 혈장 HMGB1 농도의 임상적 유용성을 평가하는 것이다.전립선 암의 생지표의 개발의 필요성과 더불어, 이 연구에서는, 전립선 조직검사로 확진 받은 전립선 암 환자에서 혈장 HMGB1 농도가 측정되었다. 대상은 29명의 전립선비대증환자 (평균나이 71세, 60-84세), 34명의 전립선 암 환자 (평균나이 70세, 55-86세), 21명의 정상군 (평균나이 54.3세, 46-66세)이었다.총 PSA와 자유성 PSA는 화학발광 면역분석법으로 측정되었다. 이는 E 170 module for Modular Analytics (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)를 이용하였다. 정량적 HMGB1 분석은 두 단계 ELISA법을 이용한 HMGB1 Kit(Shino-test, Kanagawa, Japan)를 이용하였다.Gleason score와 호르몬 치료 여부와 무관하게 전립선 암, 전립선비대증과 정상군 사이에서 혈장 HMGB1 (P=0.1938)이 아닌, 총 PSA (P<0.0001)과 % 자유성 PSA (P<0.0001)는 유의한 차이를 보였다. HMGB1 (P=0.4701)은 호르몬 치료를 받은 전립선 암 군과 호르몬 치료를 받지 않은 전립선 암 군에서 여전히 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 전립선비대증과 정상군과 비교하였을 때, 전립선 암은 Gleason score이 낮은 군(≤7)과 높은 군(≥8)에서 모두 HMGB1은 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았다 (P=0.2997, P=0.1931).결론적으로, 환자의 혈장을 사용하는 HMGB1 ELISA kit는 의료인들에게 검사이용의 편의성을 제공하지만 HMGB1은 진단에 있어서 총 PSA 와 % 자유성 PSA보다 우월하지 않다. 왜냐하면, 전립선 암 환자 군을 전립선비대증과 정상군과 비교하였을 때, HMGB1은 통계학적으로 총 PSA 와 % 자유성 PSA보다 더 유의한 차이를 보이지 않았기 때문이다.

[영문]Prostate-specific antigen (PSA) assay has provided a simple means of monitoring the progress of prostate cancer (P.Ca), either before or after treatment. However, total PSA (t-PSA) lacks specificity for the P.Ca and does not correlate well between t-PSA and free/total PSA ratio (% f PSA). Because of the limitations of t-PSA and % f PSA for diagnosis of P.Ca, investigators have searched for a new effective biomarker of P.Ca such as human glandular kallikrein (hK2), hK2/free PSA, free PSA/(t-PSA x hK2) ratios, complex PSA, prostate-specific acid phosphatase, P501S and ceruloplasmin.The high mobility group box protein 1 (HMGB1) known as amphoterin is made up of chromatin-associated proteins and the concentration of HMGB1 in blood increased in many diseases including cancer, rheumatoid arthritis, and acute lung injury. Recent studies showed that mRNA expression of HMGB1 could be increased in P.Ca, especially in patients who have been treated with androgen deprivation hormone therapy. The aim of this study was to evaluate the clinical usefulness of serum t-PSA, % f PSA and HMGB1 levels using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in the diagnosis of P.Ca.Twenty-nine of benign prostatic hyperplasia (BPH) patients (mean age, 71 yr; 60-84 yr), 34 of P.Ca patients (mean age, 70 yr; 55-86 yr) and 21 of normal healthy donors (mean age, 54.3 yr; 46-66 yr) were enrolled. Serum t-PSA and free PSA were measured by electrochemiluminescence immunoassay with E 170 module for Modular Analytics (Roche Diagnostics, Basel, Switzerland) and quantitative HMGB1 assay was measured by a 2-step sandwich (ELISA) with HMGB1 Kit (Shino-test, Kanagawa, Japan).Serum t-PSA (P<0.0001) and % f PSA (P<0.0001), not HMGB1 (P=0.1938), were significantly different among P.Ca, BPH and healthy control groups without regard to Gleason score and hormone treatment. HMGB1 (P=0.4701, 0.2415) was still not significantly different between P.Ca patient with or without hormone treatment. Serum HMGB1 of the P.Ca group with both low (≤7) and high (≥8) Gleason score did not show statistical difference with those of the BPH and healthy control group (P=0.2997; Gleason score≤7, P=0.1931; Gleason score≥8).In conclusion, mRNA level of HMGB1 could be increased in P.Ca patients by androgen-deprived hormonal treatment or metastasis. However serum HMGB1 could not differentiate P.Ca patients with BPH and was not increased in P.Ca patients who had neither androgen deprivation hormonal treatment nor Gleason score≥8.