Alagebrium chloride, a novel AGE cross linkage breaker, inhibits neointimal proliferation after carotid balloon injury in diabetic animal model

Abstract

[한글]

최근 보고에 의하면 당뇨에서의 지속되는 고혈당증은 AGEs의 생성을 야기하며 그것들의 축적은 죽상동맥경화증과 플라크 불안정의 진행을 이끄는 혈관벽 기억과 손상을 유도한다. 게다가, 동맥협착증 동물 실험에서 AGEs의 신생혈관내막 형성 역할이 보고 되고 있다. 콜라겐과 같은 단백질 교차결합 형성에 관계하는 AGE는 동맥들을 경직시킬 뿐만 아니라 세포내막 형성 상승과 신생혈관 내막 증식의 높은 위험성을 가진 혈관 염증을 증가시키기도 한다. In vitro 연구에서는 AGE 처리된 RASMC의 증식에서 alagebrium의 농도 의존적인 억제 효과를 나타냈다. 이는 활성산소종 형성에 관계된 AGE에 대해 alagebrium의 의미 있는 농도 의존성 억제가 나타났다. 이는 또한 pMAPK 형성의 농도 의존적 억제와 연관됐다. 이러한 세포의 기작은 RASMC에서AGE가 유도된 CTGF와 세포 외 기질 발현에 영향을 주는 alagebrium과 연관되었다. In vivo 연구에서는 플라시보와 비교하여 alagebrium을 처리한 풍선도관으로 손상된 쥐에서 신생 혈관내막 과형성의 억제가 일어났다. 결과적으로, alagebrium은 혈관 평활근 세포 증식의 억제를 일으키는 세포 내 활성산소종을 제어하기 때문에 경동맥 풍선도관 손상 후 신생 혈관내막 과형성을 억제하였다. 신생혈관 형성에 영향을 주는 alagebrium의 억제 효과는 세포 외 기질 형성을 감소시키는데 연관되어 있을 것이다.

[영문]

Recent report has shown that longstanding hyperglycemia in diabetes leads to generation of AGEs (advanced glycation end products) and their accumulation induce vessel wall memory and vascular perturbation that lead to progression of atherosclerosis, plaque instability. Moreover, AGEs are reported to have a role in neointimal formation in animal experiment of arterial stenosis. AGE mediated cross link formation of proteins such as collagen will not only result in stiffening of the arteries, but will result in increased extracellular matrix formation and increased vascular inflammation resulting in higher risk of neointimal proliferation. The in vitro study revealed a dose-dependently inhibitory effect of Alagebrium on AGE stimulated proliferation of RASMC. There was a significant dose dependent inhibition of AGE mediated reactive oxygen species formation by alagebrium. This was associated with a dose dependent inhibition of pMAPK formation as well. This cellular mechanism was involved in the regulatory effect of alagebrium on AGE-induced CTGF and ECM expression in RASMC. The in vivo study revealed a significant inhibition of neointima hyperplasia in ballooned injured rats treated with Alagebrium compared to placebo. In conclusion, alagebrium inhibits neointimal hyperplasia after carotid balloon injury because it blocks the intracellular ROS synthesis resulting in inhibition of vascular smooth muscle cell proliferation. The inhibitory effect of alagebrium on neointimal formation may be also mediated by reduction of extracellular matrix production.