만성 B형 간염에서 라미부딘 치료반응과 약물 수송단백 MRP4 유전자 다형성과의 상관성

Abstract

[한글]

연구배경 및 목적 : 지난 10 여년간 만성 B형 간염에서 항바이러스 치료의 중심에 있었던 라미부딘은 현재 몇 가지 문제에 부딪혀 있다. 약제 내성 바이러스의 발생빈도가 높고 지속적인 치료반응을 얻기 위한 적절한 투약기간을 정할 수 없으며, 소수이기는 하지만 치료에 불응하여 HBV-DNA가 음전되지 않거나 억제 정도가 미약한 환자가 있다는 것 등이다. 이렇게 환자에 따른 치료반응의 다양성을 조기에 예측하기 위해 여러 가지 임상 지표를 사용하지만 그 예측도가 낮아 실제 임상에서 유용성이 적다. 따라서 보다 예측도가 높은 지표를 찾기 위해 바이러스, 환경 및 숙주요인을 대상으로 한 연구들이 보고되고 있다. 그러나 아직까지 숙주요인의 하나인 약물수송 및 대사의 개인차와 이러한 치료반응의 다양성이 연관되어 있는지에 대한 연구는 없다. 본 연구는 약물수송단백인 MRP4 유전자에 존재하는 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)과 만성 B형 간염 환자에서 라미부딘 치료반응의 다양성이 연관되어 있는지 알아보고자 하였다.대상 및 방법 : 라미부딘 투여 후 48주 이상 추적 관찰한 210예를 대상으로, 임상자료를 후향적으로 조사하였고, 보관된 혈액으로 선정된 SNP에 대한 genotyping을 시행하였다. 이 전의 연구에서 한국인에서 발견된 MRP4 49개 SNP 중 haplotype-tagging SNP을 선정하는 방법에 따라 12 개를 선정하였다. 일배체형 분석은 haploview program을 이용하였다.결과 : 만성 B형 간염에서 라미부딘의 향후 치료반응을 조기에 예측할 수 있는 투약 24주 HBV-DNA 음전여부는 MRP4 promoter 부위의 -2055 C>A (p = 0.025), 3''UTR 부위 4672 A>G (p =0.016)와 관련이 있었으며, 이와 연관된 LD block이 MRP4 유전자에 존재하였다(p = 0.0287). HBV-DNA 비음전군에서 -2055 C>A의 AA 유전형(odds ratio, OR, 4.535; 95% confidence interval, CI, 1.51-13.61; p = 0.007)과 4672 A>G의 AA 유전형(OR, 4.98; CI, 1.78-13.89; p = 0.002)이 연관되었다. MRP4 4672 A>G의 G allele은 치료 후기의 바이러스 돌파현상과 연관이 있었으며(p = 0.0091), MRP4 -2055 C>A는 장기 치료효과를 예측할 수 있는 HBeAg 혈청소실과도 연관이 있었다(OR, 4.29; CI, 1.27-14.56; p = 0.019). 결론 : MRP4 promoter 부위의 -2055C>A와 3''UTR 부위 4672A>G는 라미부딘투약 24주 후 HBV-DNA 음전여부와 연관되어 있어, 투약 전에 향후 치료반응을 예측할 수 있을 것으로 생각된다.

[영문]

Background & Aims: Lamivudine is an effective therapy in chronic hepatitis B patient, but variability of treatment response including the emergence of resistant hepatitis B viru (HBV) mutants and recurrence after cessation of drug are the major concern. The aim of the study was to investigate relationships with genetic polymorphisms of MRP4 (drug transporter gene) and treatment response of lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Methods: Twelve MRP4 polymorphisms were genotyped in 210 patients with lamivudine treatment. Treatment response was sub-grouped to loss of HBV-DNA at 24 week, loss of HBeAg and viral breakthrough. The associations with the susceptibility to treatment response were estimated by binary logistic regression. Results: It was found that that a statistically significant increased susceptibility to virologic nonresponse at 24 weeks was associated with the homozygous allele with MRP4 -2055 C>A AA genotype (odds ratio, OR, 4.535; 95% confidence interval, CI, 1.51-13.61; p = 0.007) and 4672 A>G AA genotype (OR, 4.98; CI, 1.78-13.89; p = 0.002) compared with the heterozygotes and homozygous allele with -2055C>A CC, 4672A>G GG genotype, respectively. -2055C>A AA genotype was also associated with high probability of persistence of HBeAg (OR, 4.29; CI, 1.27-14.56; p = 0.019) compared to -2055C>A AA genotype and heterozygote. Viral breakthrough was associated with G allele of 4672A>G (p = 0.019). Conclusions: Results suggest that the genetic polymorphisms in drug transporter MRP4 may play a role in mediating susceptibility to virologic response at 24 weeks, loss of HBeAg and viral breakthrough in Korean chronic hepatitis B patients during lamivudine treatment.