가족연구를 통해 APOA5 유전자의 혈중 지질농도에 미치는 영향 분석

Abstract

[한글]본 연구에서는 환자-대조군 자료와 가계자료를 이용하여 한국인에서 apolipoprotein A-V(APOA5) 유전자와 혈중 중성지방(triglyceride, TG) 농도와의 관련성을 알아보고자 하였다. 환자-대조군 연구에 이용한 자료는 39명의 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia, HTG) 환자군과 144명의 대조군이었고 가계 연구에서는 36개의 가계 자료를 대상으로 하여 APOA5 유전자내에 있는 단일염기서열 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)으로 구성된 haplotype과 HTG 위험여부와의 연관성을 비교 분석하였다. 48명의 정상인에서 직접 염기서열 분석(sequencing)을 통해 12개의 SNP를 발견했으며 이 중 6개의 SNP -1390C>T, -1020G>A, -3A>G, V150M, G182C, 1259T>C를 선정했다. 환자-대조군 자료에서 연관성 분석을 위해 사용한 통계적 방법은 haplotype에 근거한 우도비 검정법(likelihood ratio test, LRT)과 haplotype trend logistic regression test(HTR)이었고, 가계자료에서는 transmission disequilibrium test(TDT)와 family based association test(FBAT) 방법을 이용하여 연관성을 분석하였다. 또한 환자-대조군 자료에서 tag-SNP으로 선정된 SNP -1390C>T, -1020G>A, -3A>G, 1259T>C만을 이용하여 질병 발생과의 관련성을 알아보았다. 환자-대조군 연구에서 -3A>G, G182C 다형성이 대조군보다 환자군에서 더 많은 빈도로 나타났고 HTG와의 위험도에서 유의한 상관성이 있었다(p<0.01). 총 6개의 SNP로 이루어진 haplotype CGGGTT는 환자군과 대조군에서 TG와 유의적인 상관성을 보였고(p<0.01), LRT 분석 결과에서도 HTG의 위험도를 높이는 haplotype인 것으로 확인되었다(p<0.05). Tag-SNP을 이용한 HTR 분석 결과 haplotype CGGT를 가진 사람은 다른 haplotype을 가진 경우보다 HTG의 발생빈도가 14.9배 높은 것으로 나타났다(95% CI 2.8-79.7). 가계 자료를 이용하여 분석한 TDT 결과에서 -1390C>T와 -3A>G SNP가 TG와 통계적인 연관성이 있었고 haplotype TGAGGT가 HTG 위험여부에 유의적인 상관성이 있다는 것을 알 수 있었다(p<0.01).

[영문]Recent studies using human and mice reported that apolipoprotein A-V (APOA5) gene plays an important role in controlling triglyceride (TG) concentrations. The aim of this study was to analyze these associations in Korean patients and also to test for association of APOA5 with susceptibility to hypertriglyceridemia (HTG). We examined a case-control samples consisting of 39 patients with HTG and 144 healthy control subjects and 36 nuclear families. Six single nucleotide polymorphisms (-1390C>T, -1020G>A, -3A>G, V150M, G182C and 1259T>C) were genotyped in the APOA5 gene. A haplotype CGGGTT was significantly predominant in patients with HTG (p < 0.01). Using log-likelihood ratio test (LRT), we observed a highly significant association between the haplotypes and HTG (p = 0.03). Haplotype-trend logistic regression (HTR) analysis revealed a significant association between the CGGGTT and HTG (OR = 17.3 95% CI=3.1-95.8). This significant association was critically dependent on one tag-SNP, CGGT (OD = 14.9, 95% CI = 2.8-79.7). In this family-based association study, transmission disequilibrium test (TDT) revealed positive association between -1390T>C, -3A>G and TG (p < 0.01 and 0.03, respectively). These findings strongly support association of the APOA5 gene with susceptibility to HTG in Korean patients. Further studies are needed to confirm these findings in other populations and to identify functional variants in APOA5 that may be implicated in pathogenesis.