GLP-1 expressing adult pancreatic ductal precursor cells established from acinar to ductal transdifferentiation reverse streptozotocin-induced diabetes in rats

Abstract

[한글]GLP-1 은 췌장에서 소도세포의 조절을 자극하는 물질이다. 앞서 수립된 성체췌장의 선방세포로부터 이행분화된 상피성 췌장 전구세포가 GLP-1에 의해 소도성세포로 분화가 유도됨을 확인하였다. 이는 초기 배 발생시기의 분화과정이 내배엽 기원의 췌관세포(ductal bud)로부터 내분비세포로 분화된다는 사실에 기초하여, 성체 상피성 췌장줄기세포로부터 소도세포로서의 분화를 유도할 수 있다는 사실과 연관성이 있음을 알 수 있다. 이에 zinc ion-inducuble metallothionein promoter 에 의해 조절되는 GLP-1 유전자를 형질전환시킨 세포주를 수립하여 in vitro 에서 인슐린을 분비함을 확인한 후, Streptozotocin으로 유도된 당뇨쥐에 이식하였다. 그 결과, zinc 를 주입하여GLP-1의 발현을 증가시킨 실험군에서 혈당이 감소되고 혈장인슐린이 증가되는 등 고혈당증이 대조군의 정상수준으로 전환되었으며, GLP-1를 발현하는 성체췌장전구세포가 췌장으로 homing 하여 정착되고 인슐린을 분비하는 소도성 세포로 분화됨을 관찰하였다. 따라서, 성체췌장의 원시세포가 췌장 소도세포로의 분화를 담당하는 원시세포로서 작용하여 당뇨병의 세포치료에 응용될 수 있을 것이라 기대된다.

[영문]Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a key stimulator of β-cell differentiation in the pancreas. Previously, we established rat pancreatic ductal progenitor cells that are transdifferentiated from acinar cells, contain markers for pancreatic exocrine and endocrine development, and increase islet-specific gene expression after GLP-1 treatment. We then co-expressed green fluorescent protein (GFP) and GLP-1 in these cells, under regulation by a zinc ion-inducible murine metallothionein promoter. Zinc-induced insulin production in these cells was identified in cell culture. We intravenously infused the engineered cells to treat streptozotocin (STZ)-induced diabetes in rats. In these rats, we observed ameliorated hyperglycemia, elevated plasma insulin, and co-localized insulin and GFP in the acinar and islet areas of recipient pancreata following zinc treatment. These data indicate that the adult pancreatic ductal progenitor cells established from acinar to ductal transdifferentiation can differentiate into insulin-producing β-cells and that the homing of intravenously transplanted cells is possible. These results have implications for potential use of adult pancreatic stem cells in regenerative therapy for diabetes patients.