The efficacy of intravitreal gatifloxacin and vancomycin in rabbits with experimental Staphylococcus epidermidis endophthalmitis

Abstract

[한글]토끼에서 gatifloxacin을 유리체강내로 주사했을 때 정상 망막에 독성을 유발하는지 알아보고, 실험적으로 피부포도알균 (Staphylococcus epidermidis) 안내염을 일으킨 뒤 gatifloxacin과 vancomycin의 유리체강내 주사의 효과를 비교해 보고자 하였다.55마리의 New Zealand white rabbit을 대상으로 독성 연구와 치료 효과연구를 시행하였다. 독성 연구에서는 25마리의 토끼를 한 군당 5마리씩 다섯 군으로 나누어 다섯 가지 농도의 gatifloxacin (1000, 500, 250, 100, 50 μg/0.1 mL) 을 오른쪽 눈 (실험안) 의 유리체강내로 주사하고 왼쪽 눈 (대조안) 에는 balanced salt solution을 유리체강내로 주사하였으며, 주사 후 4주 뒤에 망막전위도 (b-파 진폭비) 와 광학현미경으로 망막의 기능과 조직학적 변화를 비교하였다. 치료 효과 연구에서는 각각 30마리의 토끼를 한 군당 5마리씩 여섯 군으로 나누어 오른쪽 눈에 실험적으로 피부포도알균 안내염을 유발하였다. S. epidermidis는 105 CFU/0.1 mL을 유리체강내로 접종했고, 균접종 후 24시간 뒤에 각 군별로 각기 gatifloxacin 200 μg/0.1 mL (1, 4군), vancomycin 1000 μg/0.1 mL (2, 5군), 그리고 balanced salt solution (3, 6군) 을 유리체강내로 주사하였다. 처음 15마리, 세 군 (1, 2, 그리고 3군) 에서는 망막전위도와 임상검사 그리고 광학현미경상의 조직소견을 이용하여 항생제 치료군과 비치료감염군의 결과를 비교하였다. 나머지 15마리, 세 군 (4, 5, 그리고 6군) 에서는 항생제치료군과 비치료감염군에서의 세균배양검사결과와 조직검사소견을 비교하였다.독성 연구 결과, 다섯개 실험군의 망막전위도 결과와 조직학적 소견이 대조군과 비교하여 유의한 차이가 없었다. 치료 효과 연구에서는 gatifloxacin군과 vancomycin군에 비하여 비치료감염군에서 임상검사상 염증정도와 광학현미경 검사상의 조직 손상 정도가 유의하게 심했고, 망막전위도의 b-파 진폭비도 유의하게 감소했다. Gatifloxacin과 vancomycin 치료군은 염증 정도, 조직 손상 정도, 망막전위도 소견에 차이가 없었다. 균배양검사결과, 항생제 치료군의 경우 균주입 후 5일째 (항생제 주사 후 4일째) 에 채취한 유리체에서 모든 눈 (각기 5안 중 5안) 이 균배양 음성을 보인 반면, 비치료 감염군에서는 모든 눈 (5안 중 5안) 이 균배양 양성이었다. 비치료 감염군은 균주입 후 7일째에도 5안 중 4안이 균배양 양성을 보였다.본 연구에서 gatifloxacin은 정상 토끼눈에 최고 1000 μg/0.1 mL까지 주사하여도 망막전위도나 조직학적으로 이상소견을 유발하지 않았다. 따라서 gatifloxacin은 토끼에서 유리체강내로 안전하게 주사할 수 있는 항생제라고 할 수 있다. 또한 실험적인 피부포도알균 안내염에서 200 μg/0.1 mL의 gatifloxacin은 1000 μg/0.1 mL의 vancomycin과 동등한 항균효과를 보여주었다. 향후 사람을 대상으로 한 연구에서도 gatifloxacin의 안전성과 효과가 입증된다면 gatifloxacin은 안내염의 치료에 vancomycin을 대신할 수 있는 항생제로 고려할 수 있을 것이다.

[영문]To determine whether gatifloxacin can be used safely as an intravitreal agent, retinal toxicity of intravitreal gatifloxacin was studied in a rabbit model. Additionally, the outcomes of intravitreal gatifloxacin were compared with those of intravitreal vancomycin in rabbit eyes with experimental Staphylococcus epidermidis endophthalmitis to assess the efficacy of the gatifloxacin.The toxicity and efficacy of gatifloxacin were evaluated using 55 New Zealand white rabbits. In the toxicity study, twenty-five rabbits were divided into 5 groups (5 rabbits in each) and the right eyes were treated with five intravitreal doses of gatifloxacin (1000, 500, 250, 100, and 50 μg/0.1 mL). The left eyes served as controls and were injected with 0.l mL of balanced salt solution. The treatment effect of 200 μg/0.1 mL of intravitreal gatifloxacin in the experimental S. epidermidis endophthalmitis was compared with that of 1000 μg/0.1 mL of intravitreal vancomycin and intravitreal balanced salt solution (untreated control) using 30 rabbits. Intravitreal antibiotic therapy commenced 24 h after S. epidermidis intravitreal challenge (105 colony forming unit/0.1 mL). Toxicity was evaluated using electroretinography (b-wave amplitude ratio) for functional outcomes and light microscopy of retinal sections for morphometric analysis 4 weeks after intravitreal injections. The bactericidal efficacy was determined by electroretinography, clinical grading, and histopathologic grading in 15 rabbits, and assessed with bacterial culture of vitreous aspirates in the remaining 15 rabbits.In the toxicity study, electroretinography waveforms and morphometric results of five intravitreal doses of gatifloxacin were statistically equivalent to rabbits given intravitreal balanced salt solution. In the efficacy study, eyes treated with 200 μg/0.1 mL gatifloxacin and 1000 μg/0.1 mL vancomycin had a significantly better appearance clinically and histologically than untreated control eyes. When compared to antibiotic treated eyes, the untreated control eyes had a significant reduction in b-wave amplitude ratio. Eyes in the gatifloxacin group showed similar appearance to those in the vancomycin treated group clinically, histologically, and functionally as proved with electroretinography. All aspirates from the gatifloxacin and vancomycin groups were culture-negative 5 days after bacterial inoculation (4 days after therapy), whereas all eyes in the untreated control group were culture-positive. Only one of five eyes in the untreated control group was culture-negative by 7 days after inoculation.Intravitreal gatifloxacin in doses up to 1000 μg/0.1 mL caused no electroretinographic or retinal histologic abnormality. These results indicate that gatifloxacin is a safe intravitreal antibiotic in rabbit animal model. Furthermore, this study demonstrated that intravitreal injection of 200 μg /0.1mL gatifloxacin seems to be equally effective with intravitreal 1000 μg /0.1 mL vancomycin in the treatment of S. epidermidis endophthalmitis. If proven safe and efficacious by further study in humans, intravitreal injection of gatifloxacin could be considered as an alternative to vancomycin.