197 267

Cited 0 times in

한국인 Charcot-Marie-Tooth 환자들에서 MFN2 유전자 돌연변이의 임상적 의의 및 하지 MRI와 임상 소견의 연관성

Other Titles
 Clinical implications of MFN2 mutations and the relationship of clinical and MRI features in 
Authors
 서범천 
Department
 Dept. of Neurology (신경과학교실) 
Issue Date
2007
Description
의학과/박사
Abstract
[한글]최근 미토콘드리아의 GTPase mitofusin을 부호화하는 MFN2 (mitofusin2) 유전자의 돌연변이가 Charcot-Marie-Tooth 질환 (이하 CMT) 2A형의 원인 유전자로 밝혀졌다. 이후 몇 몇 보고를 통하여 MFN2 유전자 돌연변이가 축삭형 CMT의 주요 원인일 가능성이 제기되고 있다. 하지 MRI 검사는 근육의 변성을 관찰함으로써 간접적으로 신경병의 평가에 사용될 수 있고, 탈수초성 CMT의 연구에 적용되어 임상적 유용성을 보였지만, 아직 축삭형 CMT의 연구에 적용된 바는 없다. 저자는 본 연구를 통하여 한국인 축삭형 CMT 환자에서 MFN2 유전자 돌연변이의 빈도를 조사하고 MFN2 유전자 돌연변이가 확인된 축삭형 CMT 환자들의 임상 양상을 알아보고자 하였다. 특히, CMT2A의 임상 양상을 연구하는데 있어서 최초로 하지 MRI를 응용하여 탈수초성 CMT와의 임상적 차이점을 규명하고 CMT에서 임상적 활용 방안을 검토하고자 하였다.연구 대상은 추적 관찰하고 있는 CMT 환자군 203가계 중 축삭형인 62가계였다. MFN2 유전자 탐색을 통하여 축삭형 CMT 환자 중 CMT2A의 빈도를 확인한 후 CMT2A 환자들만을 대상으로 임상적 특징을 연구하였다. 장애 정도는 FDS (functional disability scale)와 CMTNS (CMT neuropathy score)를 이용하였다. 각 근육의 근력은 MRC (Medical Research Council) 척도로 표기하였다. 하퇴 MRI에서 각 단면은 4 구획 (전면, 측면, 얕은 후면, 깊은 후면)으로 나누었다. 연구를 진행하는 과정에서 10세를 기준으로 조기 발병한 군 (<10세, EO, early age onset group)과 후기 발병한 군 (≥10세, LO, late age onset group)의 임상 소견과 전기생리학적 소견에 큰 차이가 있음을 발견하였으며, 환자 군을 EO와 LO의 두 군으로 나누어 비교 분석 하였다.CMT2 환자군 중 15 가족 (24.2%)에서 MFN2 유전자 돌연변이가 발견되었고 그 중 5 가족은 de novo 돌연변이였다. 10 가지의 MFN2 유전자 변이를 찾아내었으며 이 중 6 가지는 이전에 보고되지 않은 새로운 돌연변이였다. MFN2 유전자 돌연변이가 확인된 환자중 하지 MRI를 시행한 환자는 19명 (EO 10명, LO 9명)이었고, 환자 나이는 3세에서 64였다. EO가 LO보다 심한 하퇴 근육 침범이 있는 것을 확인하였다. LO 9명 중 7명에서는 하지 근력에 좌우 비대칭성이 관찰되었는데, MRI 검사에서는 좌우 단면적 차이나 지방침윤의 차이로 관찰되었다. EO의 MRI 소견은 4 구획 모두 심한 지방침윤을 보인데 반해, LO는 비교적 얕은 후면구획에 선택적인 지방침윤을 보였다. 이 소견은 LO 환자중 5명에서 앞굽 보행을 할 수 없었던 점에 비하여 뒷굽보행을 못하는 환자는 1명만 있었던 임상 소견과도 일치하는 것이었다. 흥미로운 사실은 LO 환자의 하퇴 근육은 일정한 순서를 보이며 침범하는 경향을 보였다는 것인데, 얕은 후면 > 측면 > 전면과 깊은 후면구획의 순서로 진행하는 경향성을 보였다. 대상 환자 19명 중 16명에서 시행한 족부 MRI결과 증상이 심하지 않은 축삭형 CMT 환자는 내재 발 근육을 선택적으로 침범하는 특징을 보였다.본 연구를 통하여 저자는 MFN2 유전자 돌연변이가 한국인 축삭형 CMT의 주요 원인임을 밝혔고, 하지 MRI의 선천성 신경병증 평가에 대한 유용성을 확인하였다. 하지 근육 침범의 좌우 비대칭성은 CMT2A의 특징으로 생각된다. 특히, 일반적인 다발성 신경병증의 특징인 길이-의존적 신경 손상을 고려할 때, LO에서 후면 구획의 주된 침범은 매우 흥미로운 현상이라고 할 수 있다. 이 소견은 하지 근육 섬유의 조성, 근육의 성숙도, 그리고 CMT2A에서 미토콘드리아 기능의 저하와 관계가 있을 것으로 생각한다. 좌우 비대칭적인 침범과 각 구획에 대한 불균등한 근육 손상은 추후 치료 방침을 세우는데 도움을 줄 것으로 기대한다.
[영문]Mutations in mitofusin2 (MFN2) gene, which encodes a mitochondrial GTPase mitofusin protein, have recently been reported to cause Charcot-Marie-Tooth 2A disease (CMT2A). With some subsequent reports about CMT2A, it is suggested that MFN2 mutations may be the major underlying cause of axonal Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies. Leg MRI can be used for evaluation of neuropathy by searching for muscle degeneration which is indirect evidence of nerve injury. The usefulness of leg MRI was shown in a recent study of demyelinating CMT, but not yet in axonal CMT. I designed this study to evaluate the frequency of MFN2 mutations in Korean axonal CMT patients and the clinical characteristics of pure axonal CMT patients with MFN2 mutations. Furthermore, in the evaluation of clinical phenotype of CMT2A, I attempted to apply the lower leg MRI to verify the differential feature from demyelinating CMT and usefulness of leg MRI in axonal CMT.There were 203 Korean CMT families and families of type 2 CMT were 62. I searched for MFN2 mutations from axonal CMT patients and identified the frequency of MFN2 mutations. Various clinical characteristics were evaluated in CMT patients with confirmed MFN2 mutations. Functional disability was estimated with FDS (functional disability scale) and CMTNS (CMT neuropathy score). Muscle strength of flexo-extensor ankle and toe muscles was assessed manually with the standard Medical Research Council (MRC) scale. I divided axial MRI images into 4 compartments (anterior, lateral, superficial and deep posterior). On the way of this study, it was found that the clinical and electrophysiological findings were markedly different in early (<10 years, EO) and late age of onset (≥10 years, LO), so I divided into two groups, EO and LO, and compared the clinico-genetic behaviors between these two groups.I identified 15 families with MFN2 mutations (24.2%) and de novo mutations were observed in 5 families. I found 10 MFN2 mutations and the six of them were novel mutations. The sites of mutations were different and never overlapped between EO and LO. A total of 19 patients with MFN2 mutations were evaluated with lower leg MRI (10 EO and 9 LO). I observed that EO had more severe leg muscle involvement than LO. In 7 out of 9 in LO, there were some degree of asymmetric leg muscle weakness. On MRIs, I found visible asymmetry that there were some differences of cross-sectional areas, fatty infiltration between left and right calves. MRI of EO showed marked fatty infiltration on all four compartments whereas that of LO showed rather selective fatty infiltration preferring to superficial posterior compartment. These results were well correlated with clinical findings that five of LO couldn’t do toe walking whereas only one couldn’t do heel walking. An interesting finding was that there was a tendency of orderly involvement of lower leg muscles in LO as follows; superficial posterior > lateral > anterior and deep posterior compartments. Selective involvement of intrinsic foot muscles is the characteristic pattern of axonal CMT with minimal disease signs.In this study, I showed that MFN2 mutations were the major cause of Korean axonal CMT and that MRI of leg and foot muscles would be useful tool for evaluating hereditary neuropathy. Asymmetric leg muscle weakness may be the characteristics of CMT2A. More prominent involvement of posterior leg in LO is very interesting phenomenon considering length-dependent involvement of usual polyneuropathy. I think that this finding is related to composition of leg muscle fiber type, maturation of muscle and role of possible mitochondrial dysfunction in CMT2A. The fact that all four calf muscle compartments may be involved asymmetrically and in varying degrees is important for treatment planning.
Files in This Item:
T009663.pdf Download
Appears in Collections:
1. College of Medicine (의과대학) > Dept. of Neurology (신경과학교실) > 3. Dissertation
Yonsei Authors
Suh, Bum Chun(서범천)
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/123472
사서에게 알리기
  feedback

qrcode

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

Browse

Links