Polymorphisms of MMP-3, MMP-9, MMP-12, and TIMP-1 genes as a determinant of isolated coronary artery ectasia

Abstract

[한글]관상동맥 확장증은 관상동맥의 비정상적인 확장을 지칭하는데, 인접한 정상적인 분절보다 1.5배 이상 늘어난 경우를 말한다. 일반적으로 관상동맥 확장증은 관상동맥 경화증이 병인으로 알려져 있다. 그러나, 최근 연구들에 의하면 동맥 경화증이 아닌 혈관의 중막의 변성을 국소적 또는 전반적으로 침범하는 질환임을 암시하고 있다. 동맥 혈관의 재형성과 동맥류는 중막에 의해 좌우되며, 이를 조절하는 분자 생물학적인 기전으로 matrix metalloproteinase (MMP)와 tissue inhibitor of MMP (TIMP)가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있고, MMP와 TIMP의 유전적 다형성은 대동맥류, 뇌혈관류, 관상동맥류와 일부 연관성을 보고하고 있다. 본 연구의 목적은 관상동맥 확장증의 원인이 동맥경화에 의한 것이 아니라 관상동맥 중막의 질환이라는 가설의 일부를 증명하고자, 중막 대사에 관여하는 MMP-3, MMP-9, MMP-12와 TIMP-1의 유전자 다형성이 관상동맥 확장증의 병인임을 증명하고자 하였다. 유전자 분석이 가능하였던 30예의 관상동맥 확장증과 대조군으로서 성 나이가 동등한 관상동맥 질환군과 정상 관상동맥군의 MMP-3, MMP-9, MMP-12와 TIMP-1의 유전자와 임상결과를 분석하였다.세 군의 관상동맥의 위험인자를 포함한 임상 양상은 유사하였다. MMP-9 (nt-1562, C/T)는 관상동맥 확장증에서 T allele 빈도는 24%로 정상 관동맥의 8%, 관동맥 질환군의 13%에 비해 유의한 차이가 있었다 (p=0.032). 또한, 관상동맥 확장증에서 heterozygote MMP-9의 빈도는 48%로 정상 관동맥의 10%, 관동맥 질환군의 19%에 비해 유의한 차이가 있었다 (p=0.013). 각 유전형의 wild type의 빈도는 관상동맥 확장증에서 11%로 정상 관동맥의 32%, 관동맥 질환군의 38%에 비해 유의하게 적었다. 관상 동맥 확장증에서 CT MMP-9은 CC MMP-9에 비하여 통계적으로 유의하게 호모시스테인이 낮았고, 나이트레이트에 의한 상완 동맥의 혈관 확장능이 저하되었고, 좌전하행지 동맥을 잘 침범하였고, 관상 동맥을 미만성으로 침범하는 소견을 보였다. 심혈관 질환의 위험인자를 포함한 다중회귀분석에서 MMP-9의 T allele carrier는 정상 관동맥 (OR; 8.77, p=0.002)과 관상동맥 질환군 (OR; 3.67, p=0.04)과 비교하여 독립적인 관상동맥 확장증의 위험인자이었다.이상의 결과를 정리하면, -1562 C>T MMP-9의 유전체 다형성은 관상동맥 확장증의 유전적 위험인자로 기여함을 증명하였고, 이는 관상동맥 확장증이 관상동맥 중막의 대사 질환이라는 가설의 일부를 뒷받침한다.

[영문]Coronary artery ectasia (CAE) has been defined as a localized or diffuse nonobstructive lesion of the epicardial coronary arteries with a luminal dilatation ≥ 1.5 times of the adjacent normal segments. Isolated CAE was defined as a CAE without significant stenosis of the coronary artery. The etiology of CAE is obscure and usually considered as a variant of coronary atherosclerosis. However, recent evidence suggests that the pathophysiologic mechanism of isolated CAE is a systemic vascular pathology of the medial layer which is congenital or acquired rather than a localized coronary atherosclerosis. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitor of MMP (TIMP) are key regulators of vascular remodeling and arterial aneurysmal formation. DNA polymorphisms in MMPs and TIMPs gene have been identified in patients with aneurysmal formation of arteries.This study investigated functional MMPs and TIMP polymorphisms in patients with isolated CAE to support the hypothesis that isolated CAE might be a medial disease with genetic susceptibility rather than a pure coronary atherosclerosis.Thirty cases of isolated CAE, age and sex-matched normal looking coronary artery (NCA), and significant coronary artery disease (CAD) were genotyped for four polymorphisms in different MMP genes; MMP-3 (nt-1612, 5A/6A), MMP-9 (nt-1562, C/T), MMP-12 (nt-82, A/G)) and TIMP-1 (nt+434, T/C).The main findings of this study are as follows;1. There was a significantly higher frequency of the T allele carrier (CAE: 48%, CAD: 19% and NCA: 10%, p=0.013) and the T allele MMP-9 (CAE: 24%, CAD: 13% and NCA: 8%, p=0.032) in the isolated CAE. However, the MMP-3, MMP-12, and TIMP-1 polymorphisms were not associated with genetic susceptibility for the isolated CAE.2. The wild types of MMP-9, MMP-3, and TIMP-1 were significantly lower in isolated CAE (11%) than in either CAD (32%) or NCA (38%). However, the CT MMP-9 and TT TIMP-1 were significantly higher in isolated CAE (23%) than in CAD (7%) and NCA (3%).3. CT MMP-9 revealed a lower homocysteine level (p=0.028), impaired nitrate-mediated vasodilatation of the brachial artery (p=0.012), a more frequently involved left anterior descending artery (p=0.017), and multi-segment involvements of ectasia (p <0.001) compared with those of CC MMP-9 in isolated CAE.4. A multiple logistic regression analysis of the sex, age and risk factors for coronary artery disease showed that the T allele of MMP-9 is an independent risk factor of isolated CAE compared to the CAD (odds ratio; 3.67, p=0.04) and NCA (odds ratio; 8.77, p =0.002).In conclusion, the -1562 C>T polymorphism in the MMP-9 promoter is a genetic component that contributes a susceptibility to the isolated CAE. This supports the hypothesis that isolated CAE might be a medial disease with genetic susceptibility rather than a pure coronary atherosclerosis