알쯔하이머병 동물모델에서 인간 신경줄기세포의 뇌 이식

Abstract

[한글]알쯔하이머병(Alzheimer's disease)은 만성적인 진행성 신경질환으로 기억력, 사고력, 지남력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 언어 및 판단력 등의 다발성 뇌 기능 장애를 초래하며 병리조직학적으로 뇌의 전반적인 위축, 뇌실의 확장, 뇌신경세포 내 신경섬유의 다발성 병변(neurofibrillary tangle) 형성과 세포외 공간에 초로성 반점(senile plaque)이 형성된다.신경줄기세포는 신경계 이식이 가능하고, 전체 신경축에 걸쳐 광범위하게 이주하며, 생착 통합되어 치료적으로 유용한 물질을 직접적, 지속적, 그리고 조절되는 양상으로 분비할 수 있고, 기능부전을 보이는 신경계에 본 세포를 이식 시 급·만성 퇴행성 신경병소에서 발생하는 미세환경신호에 반응하여 신경병소 부위로 특이적으로 이주하고, 세포구조학적 및 기능적으로 적절하게 다양한 신경세포로 분화한다.본 연구에서는 알쯔하이머병 동물모델 중 human APP 유전자의 670번 amino acid가 Lysine에서 Asparagine으로, 671번 Methionine이 Leucine으로 변이된 APPswe 형질전환 쥐를 사용하였다. 그리고 인간 신경줄기세포는 임신 13주에 자연유산된 태아의 종뇌에서 분리, 배양하여 확립하였고, 생후 13개월 된 APPswe 동물모델의 해마와 측 내실에 세포를 이식하였다. 이식된 인간 신경줄기세포는 모델동물의 해마, 대뇌피질 및 백질, 시상, 뇌량 및 뇌궁 등에 걸쳐 광범위하게 이주 및 생착함이 관찰되었고, 공여세포는 주로 신경교세포로 분화하였고, 소수에서는 미성숙한 신경원세포로 분화함을 보였고, 일부 세포는 미분화된 상태로 존재하였다. 모델동물의 뇌에 식염수만 주사한 대조군과 인간 신경줄기세포를 이식한 실험군에서 신경행동검사를 실시한 결과, 양군 간에 학습능력에는 차이가 없었으나 신경줄기세포를 이식한 실험군에서 오히려 기억능력이 다소 감소함을 보였다.본 예비연구에서 알쯔하이머병 모델동물의 뇌에 인간 신경줄기세포를 이식한 결과, 공여세포는 숙주 뇌의 광범위한 지역에 이주 및 생착하고 신경세포로 분화함을 보였으나 신경행동검사 상 학습 및 기억능력의 향상을 보여주지 못했다. 따라서 향후 숙주 뇌에서 이식된 신경줄기세포의 적절한 신경세포로의 분화유도 촉진, 공여세포를 통한 신경영양인자의 공급, 숙주 뇌의 염증성 반응감소유도, 줄기세포 이식술의 개선 등을 통하여 보다 다방면의 효율적 세포치료 적용 가능성을 실험해 볼 수 있을 것이다.

[영문]Alzheimer's disease (AD), the most common dementia, is the progressive neurodegenerative disease that includes memory loss and cognitive impairments. The AD patient's brain shows abnormal characters of extracellular Aβ plaques and intracellular neurofibrillary tangles. When neural stem cells (NSCs) implanted into a diseased or injured nervous system, they not only showed preferential extensive migration to and engraftment within areas of discrete as well as diffuse abnormalities, but the capability to replace disease tissue in an appropriate manner. In this study, AD animal model used APP 695 swedish (KM670/671NL) transgenic mice and NSCs cultured from human fetal telencephalon at 13 weeks of gestation. Human NSCs transplanted into hippocampi and lateral ventricles of APPswe transgenic mice survived and integrated to the hippocampus, cortex, corpus callosum, thalamus and white matter track. The majority of hNSCs engrafted differentiated into neuroglial , the minority of cells presented the immature or neuronal phenotype. In Morris water maze performance, transplantation of hNSCs unimproved learning and memory comparing transplantation of vehicle to APPswe or wild mice. Though hNSCs robustly engrfted in mice brains and partially presented neuronal phenotype , implant of hNSCs did not make better learning and memory of APPswe mice. In the further study, hNSCs transplantation to the AD model animal will be able to improve cognitive functions through the differential induction of appropriate neuronal types, the secretion of neurotrophic factors, the suppression of inflammation and the technical amelioration of cell grafts.