제2형 당뇨병 모델에서 rosiglitazone이 지방 재분포 및 지방 조직 perilipin에 미치는 영향

Abstract

[한글]인슐린 저항성 개선제인 rosiglitazone은 Thiazolidinedione (TZD)계에 속하는 Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) 효현제로서, PPAR-γ 활성시 지방세포의 분화가 촉진되고 지방량이 증가하는데, 인슐린 저항성과 관련된 내장지방보다는 피하지방의 증가가 주로 일어나고, 결과적으로 지방의 재분포가 나타난다. Perilipin은 지방세포와 스테로이드 생산 세포(steroidogenic cell)의 지질 방울(lipid droplet) 표면에서만 발견되는 단백질로, 비인산화 상태에서는 지방 분해를 감소 시킴으로써 지방 저장을 증가시키는 역할을 한다. 최근, 3T3-L1 지방세포에서 PPAR-γ 효현제 처치시 perilipin 유전자 발현이 증가됨이 보고되었고, 또다른 연구에서 murine perilipin promoter에 있는 PPAR-responsive element(PPRE)가 발견되었다. 이에 TZD에 의한 피하지방 및 내장지방에서의 perilipin 변화가 TZD로 인한 지방 재분포와 관련이 있다는 가설을 세우고, 제2형 당뇨병 모델인 Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLETF) rat에서, rosiglitazone 치료 후 지방의 재분포 및 각 지방조직에서의 perilipin 발현을 관찰하고자 하였다. 표준 식이군과 인슐린 저항성을 증가시키기 위한 고지방 식이군에서 각각 6주간 rosiglitzone 또는 위약을 투여하고, 지방량 변화, 지방 외 조직의 중성 지방량, 췌장의 변화 및 지방 조직의 perilipin mRNA와 단백질 변화를 조사하여, 다음과 같은 결과를 얻었다.1. 제2형 당뇨병 동물 모델에서, rosiglitazone 치료 후, 피하지방 및 피하지방/내장지방 비가 증가되고, 간 및 근육 내 중성 지방량은 감소하였다. 즉, 지방 외 조직의 중성 지방이 감소하고, 피하지방이 상대적으로 증가하는 지방의 재분포가 나타났다.2. rosiglitazone 치료 후, 혈장 중성 지방 농도와 유리 지방산의 농도가 감소하고, 인슐린 감수성이 향상되었다.3. rosiglitazone 치료 후, 췌장 인슐린 저장량은 증가하였으며, 형태학적 관찰상, 췌장 소도의 증식은 일어나지만, 염증세포로 인한 소도 파괴는 방지되었다.4. rosiglitazone 치료 후, 피하지방의 perilipin mRNA 및 protein은 증가하였으나, 내장지방의 perilipin mRNA 및 protein은 변화가 없었다.5. 3T3-L1 세포 실험에서, rosiglitazone 치료 후, perilipin protein 양이 증가하고, 지방분해(lipolysis)가 감소함을 확인하였다.이상의 결과로, 당뇨병 동물 모델에서 rosiglitazone 치료로 지방 재분포가 일어나며, 피하지방 특이적인 perilipin mRNA 및 protein 발현 증가가 피하지방에서의 지방분해를 특히 감소시켜, 유리 지방산 감소와 지방 재분포에 일부 역할을 할 것으로 생각된다.

[영문]Rosiglitazone, an insulin sensitizer of thiazolidinedione (TZD) class, is known as potent agonist for the peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) and promote differentiation of pre-adipocytes into adipocytes, resulting in lipid storage coupled with reduced release of free fatty acids into the circulation. Many studies reported that TZDs increase subcutaneous adiposity but have no effect on the visceral fat mass. Perilipin, a family of phosphoproteins located around lipid droplets in adipocytes, is essential for enlargement of lipid droplets and lipolytic reaction by hormone-sensitivie lipase. Recently, a functional PPAR-responsive element (PPRE) was identified within the murine perilipin gene. We hypothesized that the depot-specific regulation by rosiglitazone may be associated with the fat redistribution and insulin sensitizing effects of rosiglitazone. We examined the change of adiposity, triglyceride contents in liver and muscle, morphological evaluation of pancreas after 6 weeks of treatment with placebo or rosiglitazone in OLETF rats, a type 2 diabetic animal model. Perilipin mRNA and protein expression were assessed in subcutaneous and epididymal fat using semi-quantitative RT-PCR and Western blotting. Rosiglitazone increased subcutaneous adiposity and decreased triglyceride contents of liver and muscle. Rosiglitazone decreased plasma free fatty acids (2107.3±507.4 in placebo group vs. 823.9±148.3 in rosiglitazone group, p<0.05) and triglyceride concentration (164.0±37.9 in placebo group vs. 56.8±14.7 in rosiglitazone group, p<0.05) and improved insulin resistance. The islets of placebo-treated rats showed hypertrophy and destruction, while the islets of rosiglitazone-treated rats showed hypertrophy but architecture intact. Perilipin mRNA and protein expression increased in subcutaneous fat, but did not change in visceral fat by rosiglitazone. In 3T3-L1 cell, rosiglitazone pretreatment decreased lipolysis and increased perilipin protein. From the results, the increased perilipin expression in subcutaneous fat after rosiglitazone treatment is likely to be a mediator of reduced lipolysis, resulting in lipid storage in subcutaneous fat, the fat redistribution and insulin sensitizing effect.