219 349

Cited 0 times in

위암 세포주에서 oligonucleotide microarray를 이용하여 항암제의 효능 예측을 위한 유전자 발현양상의 분석

Other Titles
 Gene expression profiling for chemosensitivity prediction in gastric cancer cell lines using ol 
Authors
 김용태 
Department
 Dept. of Internal Medicine (내과학교실) 
Issue Date
2006
Description
의학과/박사
Abstract
[한글] 위암은 우리나라에서 발생하는 가장 흔한 종양의 하나로 항암 약물치료가 치료의 중요한 역할을 하고 있다. 최근 들어 위암에 대하여 새로운 항암제들이 개발되고 기존의 항암제들과 병합하여 사용한 결과 치료 반응률을 많이 향상시킬 수 있었다. 그러나. 아직 임상에서 항암약물치료 전, 치료의 반응을 알 수 있는 예측인자 (predictive marker)로 증명된 것은 없다. 본 연구는 치료 전 반응을 예측하고자 항암약물치료를 하지 않았던 위암 세포주를 대상으로 공통적으로 또는 항암제 별로 감수성과 상관관계가 있는 유전자군을 조사하고자 최근 많은 발전을 이룩한 oligonucleotide microarray 검사 방법을 이용하여 위암 세포주의 항암제 감수성을 예측 할 수 있는 유전자의 발현 양상을 조사하였다.1. 위암 세포주에서 항암제 감수성과 유전자의 발현양상과의 상관관계를 표현하는 database (Gene, chemosensitivity data base, GC matrix)를 구축하였다.2. GC-matrix를 이용하여 위암 치료에 사용되는 항암제에 대하여 공통적으로 감수성이 있는 유전자를 선별하였다. 16개의 항암제 중 70%인 11개 이상에서 피어슨 상관분석의 상관계수(correlation coefficient)가
0.4
in 11 of 16 anticancer drugs, and the selected 85 genes are supposed to common chemosensitivity genes in gastric cancer (37 positively correlated and 48 negatively correlated genes)3. MAD2 has known to multi-drug resistant gene in gastric cancer cells. MAD2L1 gene was negatively correlated with etoposide, leucovorin, vinblastine, carboplatin, methotrexate, paclitaxel, vincristine, and cyclophosphamide (r=-0.75, -0.64, -0.52, -0.51, -0.42, -0.39, -0.37 and -0.36, respectively)4. FAS has known to multi-drug resistant gene in gastric cancer cells. FAS gene was highly negative correlated with irinotecan, topotecan, mitomycin, cyclophosphamide and gemcitabine (r=-0.88, -0.80, -0.45 and -0.41, respectively)5. Particular drugs were also found with similar correlation coefficient to previous study, KIAA0233 in 5-FU (r=0.42), HMGCL, HSD17B2 in cisplatin (r=-0.51, 0.49, respectively)6. In case of irinotecan, some apoptosis-related and cell cycle arrest-related genes were over-expressed in chemo-sensitive cell lines, while some protein catabolism-related genes were over-expressed in chemo-resistant cell lines.7. With paclitaxel, overexpressed PBX3, ADAMTS19, ABCG4, NDUFV3, ZNF564 genes which tend to have chemo-sensitivity can be candidate genes for good response, while overexpressed INO80, INPP4B, TNFAIP9, BRE, MTHFD1L genes which have chemo-resistance can be candidate genes for poor response.8. With docetaxel, overexpressed MAP4K2, MED8, GBF1, ZNF258, IQCG genes which tend to have chemo-sensitivity can be candidate genes for good response, while overexpressed MGST2, C14orf108, SLC6A13, IGSF8, DHRS1 genes which have chemo-resistance can be candidate genes for poor response.Conclusion: Common sensitive or resistant genes and different sets of genes are identified for specific anticancer drugs to gastric cancer cell lines. After prospective randomized studies, these genes may act as predictive markers for chemosensitivity in untreated gastric cancer patients.
0.40
이상인 유전자를 선별한 결과 85개의 유전자가 선별되었고 이중 positive correlation 유전자가 37개, negative correlation 유전자가 48개였다.3. 위암에서 다약제 내성 (multi-drug resistant)과 관계 있는 유전자로 알려진 MAD2L1 유전자의 경우 본 연구에서 항암제 etoposide, leucovorin, vinblastine, carboplatin, methotrexate, paclitaxel, vincristine, cyclophosphamide에 공통적 으로 negative correlation이 관찰되었다 (각 각 상관계수 r=-0.75, -0.64, -0.52, -0.51, -0.42, -0.39, -0.37, -0.36).4. 약제 저항성과 연관성이 있다고 알려진 FAS 유전자의 경우 irinotecan, topotecan, mitomycin, cyclophosphamide 그리고 gemcitabine에서 공통적으로 강한 negative correlation이 조사되었다 (각 각 상관계수 r=-0.88, -0.80, -0.45, -0.41).5. 항암제 별로 감수성과 저항성을 미리 예측할 수 있는 중요 유전자 선별결과 5-FU 항암 치료시 KIAA0233 유전자(r=0.42), cisplatin 항암 치료 시 HMGCL, HSD17B2 유전자 (r=-0.51, 0.49)등이 높은 상관관계를 나타냈으며 이러한 유전자들은 과거 발표되었던 data의 결과와 일치하였다.6. Irinotecan에 감수성이 있는 세포주에서 FAS (r=-0.88), AIF-1 (r=-0.73)와 같이 apoptosis 또는 cell cycle arrest와 관련성이 있는 유전자가 과발현 되었으며 저항성이 있는 세포주 에서는 FKBP1A (r=-0.66), TNFRSF1B (r=-0.64), EDAR (r=-0.61), BBC3 (r=-0.67), PHGDH (r=0.69), PYGL (r=0.61), CTSL (r=0.64), PHKA1 (r=0.74) 와 같이 단백질 이화작용 (catabolism)과 관련이 있는 유전자가 과발현 되었다.7. Paclitaxel의 경우 PBX3, ADAMTS19, ABCG4, NDUFV3, ZNF564 과 같은 유전자가 과발현 되었을 경우 감수성 예상되어 높은 반응률을, INO80, INPP4B, TNFAIP9, BRE, MTHFD1L 유전자가 과발현 할 경우 항암약물치료시 저항성을 예상할 수 있는 predictive marker로서의 가능성을 확인하였다.8. Docetaxel의 경우 MAP4K2, MED8, GBF1, ZNF258, IQCG 유전자가 과발현 할 경우 감수성을, MGST2, C14orf108, SLC6A13, IGSF8, DHRS1 유전자가 과발현 할 경우 저항성의 predictive marker로서의 가능성을 확인하였다.이상의 결과로 위암 세포주를 대상으로 항암제 반응성과 유전자 발현양상과의 상관관계를 database화 할 수 있었고 항암약물치료 전에 항암치료의 결과를 미리 예측할 수 있는 유전자군을 각 항암제 별로 조사할 수 있었다. 이러한 유전자군의 효능이 검증되고 이를 통해 전향적 비교연구 (prospective randomized study)로 효용가치가 확인되면, 감수성 예측 유전자로 항암제를 선택하는 개인별 맞춤 항암약물치료의 임상적 적용이 가능해지며, 아울러 항암제의 반응예측 및 작용기전 이해에도 보다 기여할 것이다.
[영문]Gastric cancer is one of the most common malignancies in Korea, and many chemotherapeutic agents have been studied for cancer treatment. Recently, newly developed chemotherapeutic agents and combination chemotherapy helped in increasing treatment responses. However clinical application of standard predictive marker in gastric cancer has not been proved. To make a prediction of treatment response, I attempted to identify a set of chemotherapy-related genes that could influence chemo-sensitivity or chemo-resistance in gastric cancer treatment. This study focused on intrinsic susceptibility of gastric cancer to various anticancer regimens. So untreated gastric cancer cell lines was used instead of acquired drug-resistant gastric cancer cell lines or immediately drug-treated cell lines.1. I establish database (GC-matrix) that explains the correlation between gene expression and chemosensitivity2. In this study, using by GC-matrix, we identified 85 genes which had high correlation with chemotherapy drugs. The correlation coefficients are over
Files in This Item:
T009005.pdf Download
Appears in Collections:
1. College of Medicine (의과대학) > Dept. of Internal Medicine (내과학교실) > 3. Dissertation
Yonsei Authors
Kim, Yong Tai(김용태)
URI
https://ir.ymlib.yonsei.ac.kr/handle/22282913/122814
사서에게 알리기
  feedback

qrcode

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.

Browse

Links